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第十一章 生物技术药物制剂 本章内容： 第一节 概述第二节 蛋白质类药物制剂的处方和工艺第三节 蛋白质类药物新型给药系统第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法 第一节 概 述 生物技术的基本概念 生物技术药物的研究概况 生物技术药物的特点 蛋白质类药物的结构特点与理化性质 一 生物技术的基本概念 生物技术或称生物工程（biotechnology),是指应用生物体（包括微生物，动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 现代生物技术主要包括基因工程，细胞工程与酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。 生物技术药物制剂是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产的药品。 采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为生物技术药物。 二、 生物技术药物的研究概况 生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约100多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。 表 已上市的部分常见生物技术药物 表 已上市的部分常见生物技术药物 三、生物技术药物的特点  1．蛋白质或多肽类药物大多为内源性物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用小，很少有过敏反应； 2．蛋白质或多肽类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活； 3．蛋白质或多肽类药物分子量大，还时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径； 4．蛋白质或多肽类药物体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，往往不能充分发挥其作用。 四 蛋白质类药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点 1 蛋白质的组成 蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。多肽指10个以上氨基酸组成的肽。 蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键。肽键二硫键为共价键。非共价键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力、和配位键。 2 蛋白质结构 蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。 α螺旋与β折叠 蛋白质高级结构示意图 3 蛋白质分子的空间结构与生物活性 蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象（conformation)时才有生物活性， 形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力（hydrophobic force)、离子键、范德华力、二硫键与配位键。 除二硫键为共价键外，其余都是非共价键，维持蛋白质构象是弱作用力。 （二）、蛋白质的理化性质 1 蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性 蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。 蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。 （2） 紫外吸收 大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸，酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。 （3）蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，这些解离基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。 因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子，阴离子或二性离子。 2 蛋白质不稳定的原因 （1）共价键破坏引起不稳定性 外消旋作用 某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L-型化合物转变为D-型和L-型各50%的混合物，彼此旋光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋作用。 当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。 二硫键断裂及其交换 二硫键把同一肽链或不同肽链（肽链间）的不同部分连接起来，对稳定蛋白质的构象起重要作用。蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构，因此影响其生物活性。 （2）非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型 聚集与沉淀、表面吸附和蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。 非共价的静电力，氢键，疏水的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度和pH值而发生改变。 a.蛋白质的聚集与沉淀 蛋白质聚集(凝集)是蛋白质分子结合的微观过程。 蛋白质沉淀指可见蛋白质颗粒的生成。 不可逆的聚集往往是由于蛋白质伸展所致。蛋白质溶液振摇可以导致聚集与沉淀，这是由于空气氧化，界面变性，吸附于容器或机械应力所致。 b,蛋白质的吸附 蛋白质和多肽吸附于容器、滤器或输液系统材料的表面，当蛋白质溶液浓度较低时，由于吸附药物