第十五章 药物动力学在新药开发中的应用.pptVIP

第十五章药物动力学新药开发中的应用 第一节 药物动力学在新药开发中的作用 新药开发分为临床前研究和临床研究两个阶段。 临床前药动动力学研究的目的： 指通过动物体内和体外的研究方法，揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征，提供重要的药动学参数，为药理学、毒理学、药效学、临床研究及临床合理用药提供参考资料。 临床药动动力学研究的目的 了解新药在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征，为新药上市后药物治疗方案确定提供依据。 临床药动动力学研究的内容 包括： 健康志愿者药物动力学研究 目标适应症患者药物动力学研究 特殊人群药物动力学研究（肝肾功能损害患者、老年人、儿童等 第二节 新药临床前药物动力学研究 一、临床前药物动力学基本要求 1.试验药品 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。 质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试验药品一致。 2、实验动物 3.给药途径和给药剂量 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性。 4.取样时间点安排 5、药时曲线数据处理 二、 临床前药物动力学研究内容 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 1、药物吸收的研究 吸收是药物发挥全身作用的前提条件。 尤其是缓控释制剂和速释制剂，其吸收速度和程度是此制剂的主要特征。 药物吸收研究的方法 整体动物试验或人体生物利用度试验，同时进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。 在体、离体肠道或离体器官（如Caco-2细胞）吸收试验以阐述药物吸收特性。 caco-2（the human colon carcinoma cell line) Caco-2细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞，具有微绒毛等结构，并含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。可以用来进行模拟体内肠转运的实验。 在细胞培养条件下，生长在多孔的可渗透聚碳酸酯膜上的细胞可融合并分化为肠上皮细胞，形成连续的单层。细胞亚显微结构研究表明，Caco-2细胞与人小肠上皮细胞在形态学上相似，具有相同的细胞极性和紧密连接。 2、药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 至少选择三个剂量。 在吸收相、分布相、消除相分别取一个点测定。 每个时间点必须有至少5只动物的数据 至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、肌肉、骨髓等组织的分布。 特别注意药物在靶器官/靶组织的分布。 注意取样的代表性。 3、药物与血浆蛋白的结合 主要研究血浆蛋白结合率。 研究药物与血浆蛋白结合的方法很多,如平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。 可选择使用一种方法进行至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。 血浆蛋白结合率测定的实验方法-平衡透析法 透析袋一端扎紧，除去袋内外水份，精密吸取2mL空白大鼠或人血浆加至透析袋中，扎紧袋口，悬浮于盛有20ml含药透析液的广口棕色瓶中，调整透析袋位置，使袋内外液面保持同一水平，并避免贴瓶壁，密封瓶口，置于4℃冰箱中放置。 达平衡后取透析袋内外样品100μL，进行样品处理，然后进行测定。 4、药物的代谢 包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。 如存在活性较强代谢产物（如前体药物），应开展代谢产物动力学实验。 应观察药物对药物代谢酶（特别是CYP P450同工酶）的诱导或抑制作用。 5、药物的排泄 总 结 通过全面实验观察,要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。 包括吸收、分布、代谢、排泄的特点,自尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合,结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织蓄积,蓄积程度等。 第三节 新药临床药物动力学研究 一、新药临床药物动力学研究的基本要求 1、临床药物动力学研究的GCP要求 临床药动学全过程必须贯彻GCP的精神，GCP的核心就是保护受试者的安全。 什么是GCP？ 药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)，为保证药品临床试验的科学性、可靠性和重现形而制定的规范。GCP中保护了志愿受试者和病人在新药研究中的安全和利益，其核心是保护受试者安全。 按照GCP原则制定试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订知情同意书，方可实施试验。 2.受试药物的要求 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范，GMP》条件的车间制备，并经检验符合