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新原料药的杂质（ Q3A(R) ） 4：其他溶剂（无PDE值） 表４ 无毒理学数据的溶剂 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 1.1-二乙氧基丙烷 甲基异丙基 1.1-二甲基甲烷 甲基四氢呋喃 2.2-二甲丙烷 石油醚 异辛烷 三氯乙酸 异丙醚 三氟乙酸 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Q3：杂质 完 二零零四年五月 * * 人用药品国际注册的药学研究技术要求 浙江省药品检验所 陈镇生 Ⅰ、杂质分两个方面 化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等 安全性方面：杂质的界定 Ⅱ、杂质的分类 有机杂质（与生产过程和药物相关的） 起始原材料 副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂 无机杂质 试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐 其他物质（如：过滤介质、活性炭等） 残留溶剂 有机或无机溶剂 Ⅲ、对杂质控制和报告的说明 有机杂质 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。 对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进行鉴定。 无机杂质 按药典或其他适当的方法检测和定量 溶剂 按Q3C进行 Ⅳ、分析方法 方法的论证 精度 定量限 定量方法（如：对照品、自身对照） Ⅴ、各批次产品杂质含量的报告 所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。 所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。 如分析方法有变化，应重新论证。 有代表性的色谱图。 提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。 附件1 附件2 Ⅵ、规范中所列的杂质检查项目 选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及日常批检验的结果） 列入与不列入的理由 建立认可标准 （安全、生产工艺和分析能力） 应包括的杂质项目 * 每种特定的已鉴定杂质 * 每种特定的未鉴定杂质。 * 任何具有不大于(≤)鉴定阈值认可标准的非特定 杂质。 * 杂质总量。 Ⅶ、杂质的界定 从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平(level) 一、 通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药,其中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。 是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，认为已通过界定。 二、附件3 界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。 可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该限度又高于界定阈值。 制定更低的限度，降低杂质含量。 进一步提供安全性数据或文献资料。 增加安全性试验。 新制剂中的杂质（ Q3B（R）） Ⅰ、适用范围： 为Q3A?的附件。 Q3C(必要时) 原料药的降解产物 原料药与赋形剂的反应产物 原料药与包装容器的反应产物 不包括 赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质 外源性污染物（GMP控制） 多晶型 对映体杂质 Ⅱ、报告的说明和降解产物的控制 一、 对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容器反应产生杂质的评价。 对降解产物检测的实验室工作的总结。 对放大和生产规模的批次的试验结果。 对不属于降解产物的杂质进行说明。 对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。 二、 在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物。 大于鉴定阈值的应进行结构坚定(失败应说明)。 不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴定。 对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。 三、改变阈值的原则 Ⅲ、分析方法 方法的论证： 专属性、定量限、定量方法(对照品、自身对照) 专属性——有效地监测降解产物 用贮存在相关的强烈条件(光、热、湿、 酸/碱和氧化)下的样品进行论证 如分析方法有变化，应重新论证。 Ⅳ、各批次产品降解产物含量的报告 所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。 所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。 有代表性的色谱图。 Ⅴ、规范中所列的降解产物检查项 附件1