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CHB耐药管理：困境与策略雷学忠 教授 四川大学华西医院内容提要慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景耐药的危害及管理困境耐药管理策略：重在预防内容提要慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景耐药的危害及管理困境耐药管理策略：重在预防耐药管理的背景 WHO《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》指出：耐药性是一个社会问题，耐药性已威胁到全球稳定和国家安全改善药物的使用是遏制耐药性行动的关键乙肝抗病毒治疗药物的进展199219982003200520072008干扰素拉米夫定阿德福韦替比夫定恩替卡韦替诺福韦Peg干扰素不同核苷（酸）类药物治疗模式的耐药率第1年第2年第3年第4年第5年第6年LAM1–23%46%55%71%80%ADV?1–0%3%11%18%29%LdT?2,325%––––5%TDF§4––??0%0%§ETV*51.2%1%1%1.2%1.2%1.2%LAM+ADVDe novo（YMDD）???15%?§ 第72周时HBV DNA ≥400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; ? 初治HBeAg (+) ; ? 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:2576–2578Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486–495. Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532ABrett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20； 6. Jian Sun, 2012 APASL Poster PP09-066Real life data:中国CHB患者核苷类药物耐药发生率通过巢式PCR检测法使HBVrt 基因扩增并直接排序2,000名患者中有567名患者检测出抗HBV药物耐药突变 615患者接受4种核苷类药物（NA）的贯序/联合治疗（共 31种不同用药方式），其中272名患者检测出耐药突变NA核苷类药物单一治疗耐药突变发生率主要突变形式LVD214/381 (56.1%)M204I (32%), M204V + L180M ± V173L (32%), 和 M204I+L180M (21%)ADV35/333 (10.5%)N236T ± A181 ETV0/57 (0%)无LdT9/17 (52.9%)M204I ± L180M Liu Y, et al. Hepatol Int 2009;3:111(摘要PE100), 2009 APASL会议的会后报告.HBV耐药问题可能比HIV更严峻?一个靶位点：只针对HBV多聚酶,只有一类药物(核苷类似物)耐药突变株会贮存于cccDNA中,持久存在, 一旦治疗开始，耐药突变会沿某一特定路线进行，存在相同耐药通路的 交叉耐药不同准种LAM和ADV耐药株同时出现 (多重耐药的问题)面临乙肝耐药问题内容提要慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景耐药的危害和管理困境耐药管理策略：重在预防耐药的危害长期目标HBsAg血清转换预防疾病进展延长生存时间HBeAg血清转换HBeAg(+)患者ALT复常HBV DNA低至不可测定耐药肝 脏 组 织 学 的 改 善提高生活质量耐药对CHB患者抗病毒治疗临床结局的影响强效且持久的病毒抑制1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315–1341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263–283. 3. Lok ASF McMahon B.Hepatology.2009;50:1–36. 4. EASL Jury. J Hepatol 2008;50:227–242.100907/8807060504/8患者比例（%）40302/87/8204/82/8100反弹（HBV DNA） 5 log10拷贝/毫升ALT 2 x ULN 肝脏失代偿耐药可导致治疗过程中病毒反弹有研究报道：对接受ADV治疗超过12个月的核苷初治或LAM经治耐药患者进行耐药检测，发现28例部分应答或病毒学突破的患者，其中8例发生阿德福韦耐药突变耐药与疾病进展Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 937–43持续耐药使得肝脏损害显著加重肝炎爆发的患者比例（%）未检测到拉米夫定耐药突变持续时间