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丫8U7995 @ 复旦大学博士后研究工作报告 新型蛋白质药物缓释载体的研究 流动站： 化学 学科专业： 高分子化学与物理 研究方向： 生物医用高分子 博士后： 张颖 合作教师： 丁建东教授 工作完成日期 2003．03—2005．03 复旦大学高分子科学系 2005年3月 复旦大学博士后出站报告 摘 要 蛋白质的缓释载体研究是药剂学与组织工程领域非常重要的方向。智能的可 降解水凝胶微粒是非常有前途的一类载体，目前国内外报道并不多见。而且相应 的包裹蛋白质的技术也是一难点。本文的创新之处在于制备了一新型的可用于蛋 白质药物缓释载体的温敏性可降解的凝胶微粒，并提出一新颖的利用凝胶的温敏 性控制蛋白质包裹和释放的后包裹技术，巧妙解决了包裹药物时凝胶网络孔径过 小使载药量过低或释放时网络孔径过大而易渗漏的矛盾。 本文以生物相容性良好的PluronicF127和可降解的聚酯为原料，通过开环 聚合和酰氯化合成了具有反向温敏性可降解的大分子单体。并以此为原料，制备 了一系列具有不同溶胀比，网络孔径和降解速率的温敏性可降解水凝胶薄膜。在 天任意调节。相转变温度介于40C(冰箱温度)与370C(人体温)之间。该水凝 胶薄膜在37。C下的溶胀比仅为在40C下溶胀比的50％。提出了一种新颖的利用 水凝胶的温敏性进行包裹蛋白质药物的后包裹技术。在40C时，水凝胶处于舒张 状态，进行包裹蛋白质；370C下，水凝胶处于收缩状态，释放蛋白质。该法避 免了使蛋白质变性失活的高温或有机溶剂的使用。以血红蛋白，牛血清白蛋白， 胰岛素，溶菌酶和细胞色素c为模型蛋白，研究了蛋白质在水凝胶中的包裹与释 放行为。结果表明蛋白质药物以天然结构被包裹进水凝胶并从中释放出来，由红 外光谱，拉曼光谱，紫外光谱以及圆二色谱加以证实。蛋白质的载药量很高，如 血红蛋白和牛血清白蛋白在溶胀比为17．7的水凝胶薄膜中的载药量分别为123 mg／gdrygel和140mg／gdrygel。蛋白质持续释放直到水凝胶完全降解为水溶性 的产物，释放由降解和扩散同时控制。 以上述大分子单体为原料，采用反相悬浮聚合的方法制备了温敏性可降解的 水凝胶微粒。针对该温敏性大分子单体，提出一变温反相悬浮聚合技术制备微凝 胶。与恒温法相比，该法适用范围更广，由该法制备的微凝胶粒径分布较窄，具 有更显著的温敏性，更适合做蛋白质药物的缓释载体，利用上述的后包裹技术， 牛血清白蛋白的载药量可达到82 mg／gdrygel，突释效应很小，释放由降解和扩 散同时控制。 考察了冷冻干燥法和丙酮逐级脱水真空干燥法对微凝胶结构，溶胀比，粒径 复旦入学博士后出站报告 分布，温敏性及利用温敏性后包裹蛋白质及释放行为的影响。结果表明丙酮逐步 脱水真空干燥法能较好地保持微凝胶的温敏性和形态，更适合微凝胶长期稳定的 保存。红外光谱，紫外光谱，拉曼光谱和圆二色谱证明蛋白质以天然结构被包裹 进丙酮逐级脱水真空干燥的微凝胶并从中释放，释放由降解和扩散同时控制。血 红蛋白的载药量可达87mg／gdrygel。而冷冻干燥改变了微凝胶的结构，使具有 多孔的结构，不适合作药物缓释载体。 以SD大鼠为动物模型，初步考察了微凝胶的相容性和体内降解行为。结果 表明，微凝胶的生物相容性良好，体内降解行为与体外不同。 关键词：缓释，蛋白质，载体，温敏性，可降解，水凝胶，微凝胶，微粒， 载药量，后包裹，生物相容性 II 星：垦查堂竖主亘些堕塑重 ABSTRACT forthecontroll