烷基H色烯[,d]嘧啶(H)酮衍生物的合成.docVIP

2-烷基-3H-色烯[2,3-d]嘧啶-4(5H)-酮衍生物的合成 陈国强、黄计军、宋化灿* （中山大学化学与化学工程学院有机所） 摘要：在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷等。另外有报道色烯类衍生物可以强烈的抑制微管蛋白聚合，从而发挥抗癌作用。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可能也会具有类似的药物活性。我们根据这一构想，以丙二腈、芳香醛、酚以及乙酸酐、丙酸酐为原料，设计合成了同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。共得到12个色烯并嘧啶酮类化合物，均为新化合物。同时得到10个色烯类化合物，其中有4个是新化合物。 关键词：嘧啶，色烯，合成 一、前言 世界卫生组织预测未来10年全球将有8400万人死于癌症。2005年大约有760万人死于各种癌症，占当年5800万因各种疾病死亡总人数的13％。癌症严重地危害着人类的健康，各国都投入了大量的人力和资金进行抗肿瘤药物的开发。 在抗癌药物中有一类抗代谢药物含有嘧啶环结构，如氟尿嘧啶、氮杂胞苷[1] 等。这类药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存、复制所必经的途径，最终导致肿瘤细胞的死亡。另外，色烯类衍生物[2,3] 可以强烈的抑制微管蛋白聚合，结合位点是β－微管蛋白上的秋水仙碱位点或者位于其临近部位，该类化合物对多种癌细胞都表现出良好的抑制作用，多数化合物的半数抑制浓度IC50可以达到0.018-2.0μM。如果将嘧啶环和色烯这两种活性结构组合在一起，得到的化合物很可能也会具有类似的药物活性。根据这一构想，我们设计合成了结构中同时含有色烯和嘧啶环结构的系列化合物，并利用核磁，质谱，红外等方法对这些化合物进行了表征。期待从中可以得到具有较好抗癌活性的化合物。 二、实验 2.1合成路线： 色烯类产物[4,5] 色烯并嘧啶酮类产物[6] 2.2仪器与试剂 2.3实验内容 2.3.1色烯类化合物的合成 合成方法： 1)将10mmol的醛和11mmol的丙二腈溶于50ml的无水乙醇中，滴加滴催化量的哌啶，室温或50－80℃搅拌0.5h，TLC监测反应。等醛消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得中间体。 2)将2mmol 1)步产品及2mmol酚溶于20 ml的无水乙醇中，室温或加热到80℃，搅拌24h，TLC监测反应。等1)步产品消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，干燥得色烯类产物。如产品未析出，减压蒸除溶剂，剩余油状物用柱层析分离，洗脱剂用乙酸乙酯和石油醚（1:1）。 2.3.2色烯并嘧啶酮类化合物的合成 合成方法： 将1mmol色烯类产物加入5－10ml乙酸酐或丙酸酐中，120℃搅拌24－48h，TLC监测反应。等原料消失后，停止反应，静置冷却，抽滤，洗涤，干燥得色烯并嘧啶酮类产物。如产物未析出，则浓缩溶液，冷冻至析出沉淀。 表1 产物表征 ID H NMR(DMSO, 300MHz) IR(KBr) MS m/z (%) AⅠ δ: 3.81(s, 3H), 4.64(s, 1H), 5.30(s, 2H), 6.22(d, J=2.1Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.2Hz, 2.1Hz, 1H), 6.60(d, J=8.1Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.89(d, J=8.4Hz, 2H). ν: 3445, 3386, 3336, 2996, 2948, 2182, 1720, 1646, 1572, 1510, 1407, 1281, 1169, 1114, 1042, 878, 796, 758, 613. EI 321(M＋, 14). BⅠ δ: 4.66(s, 1H), 5.29(s, 2H), 6.21(d, J=1.8Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.75(d, J=8.1Hz, 2H). ν: 3341, 2229, 2183, 1647, 1574, 1509, 1406, 1328, 1173, 1123, 1046, 854, 615, 567. ESI 289([M+1]+, 100). CⅠ δ: 3.70(s, 3H), 4.46(s, 1H), 5.20(s, 2H), 6.19(d, J=1.8Hz, 1H), 6.25(dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H), 6.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.72(s, 2H), 6.84(d, J=8.