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临床停用抑肽酶后替代治疗 　【关键词】 体外循环;抑肽酶 心血管手术中体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)可激活纤溶、凝血和炎症系统，破坏体内平衡，对患者产生不利影响。抑肽酶因为能够抑制这些系统的激活而降低死亡率，改善转归，在心脏手术中得以广泛应用。但长期以来抑肽酶的副作用也一直为人们所关注，包括敏感性反应、肾损害、血栓、急性呼吸窘迫综合征和过敏反应等。特别是近年Mangano[1]和Karkouti等[2]的研究提示抑肽酶和肾事件、心血管事件以及死亡率增加密切相关，从而迫使美国FDA在回顾了以往数据后，严格限定抑肽酶的使用范围，要求制造商在包装说明书强调过敏反应等风险，并进行新的安全性研究。有鉴于此，我国食品药品监督管理局决定于2007年12月17日起暂停抑肽酶注射剂在我国的销售和使用。 　　临床停用抑肽酶后，如何通过其它药物或技术来替代抑肽酶的主要作用，即抑制激肽释放酶和纤溶酶、抑制纤溶、减少凝血激活、保护血小板功能以及发挥抗炎作用，就成为CPB心脏手术中急待解决的问题，其直接关系到患者的术后并发症和手术预后。本文拟对此进行综述。 　　1 抗纤溶作用的替代治疗 　　1.1 6-氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA) EACA是临床常用的赖氨酸拟似物抗纤溶药，1964年用于心脏手术。EACA可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，大剂量时可直接抑制纤溶酶，从而减少CPB后出血和输血量。EACA大部分以原形经肾排出的方式消除，大约35%经肝代谢为已二酸后经肾消除，肾清除率接近于内生肌酐清除率，在健康成人消除半衰期大约1～2 h。在不同研究中，EACA有不同的剂量应用方案，一般而言，推荐的成人标准剂量方案是150 mg/kg作为静脉注射负荷量，继之以15 mg/(kg·h)术中维持输入[3]。 　　Slaughter等[4]在临床研究中发现，在初次冠状动脉旁路移植手术患者中，EACA 150 mg/kg负荷量继之以15 mg/(kg·h)维持，与安慰剂比较，术后失血减少30%～35%，且纤维蛋白溶解标记物血浆D-二聚体水平明显降低。Brown等[5]的研究揭示，在心脏手术中使用EACA与安慰剂比较，术后失血量平均减少240 ml，输血患者的比例减少37%，且无过敏反应，不增加中风、认知功能障碍、肾功能不全、心肌梗塞、血栓形成和桥闭塞等并发症的发生率。其它大部分相似研究也揭示，在CPB心脏手术患者中预防性地给予EACA，能抑制纤维蛋白溶解，显著减少术后出血和输血，无过敏反应，无并发症增加的风险[6]。虽然有EACA导致血栓并发症的报道[7]，但这一研究缺乏对照且不能解释其它已存在的血栓形成风险。此外，Winter等[8]的研究认为在儿童患者中使用EACA有产生近端骨骼肌病的风险。 　　Munoz等[9]荟萃分析了EACA和抑肽酶在心脏手术中使用的研究，结果发现与安慰剂相比，EACA和低剂量抑肽酶均减少术后失血量35%，高剂量抑肽酶减少失血量53%，但EACA和抑肽酶之间无显著性差异;EACA和高剂量抑肽酶均显著减少异体血需要量，两者作用相当，但只有高剂量抑肽酶能显著减少因出血导致的再次手术发生率。中风、心肌梗死的发生率在EACA和低剂量、高剂量抑肽酶之间无差异，但肾功能不全、过敏反应在高剂量抑肽酶组有增加的趋势。总之，多数研究认为在减少术后出血和输血方面，EACA有与抑肽酶相似或稍弱的效能，临床结果无明显统计学差异。但个别研究[10]认为，相比于抑肽酶，现有数据不足以说明EACA能减少异体输血并降低再次手术的风险。 　　1.2 氨甲环酸 (tranexamic acid，TA) TA是临床广泛应用的另一种赖氨酸拟似物抗纤溶药，1988年首次用于CPB心脏手术。TA除了能可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原转变为纤溶酶外，也能通过阻止纤溶酶诱发的血小板激活而减少出血。TA几乎全部经肾小球滤过清除，药代动力学与EACA相似。TA清除半衰期80 min，作用强度是EACA的5～10倍。TA的应用剂量在不同研究中差异很大，给予大剂量5～10 g，结果显示有效且无不良后果[11]。Horrow等人[12]研究TA在体外循环心脏手术中应用的剂量效应，发现10 mg/kg负荷剂量后继之以1 mg/(kg·h)持续静脉滴注是最小有效剂量。 　　Armellin等[13]在主动脉瓣置换手术中观察发现，总量5 g的TA(2.5 g在切皮前给予，2.5 g于CPB中预充)与安慰剂对比，术后6h和术后总失血量明显减少，红细胞和血浆的需要量减少，围术期需要血制品的患者比例降低，在术后带管时间、ICU停留时间、术后住院时间等