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Notch信号在中枢神经系统肿瘤中探究进展 　 【关键词】 Notch信号；中枢神经系统肿瘤；神经胶质瘤 0引言 Notch信号是一个在进化过程中高度保守的信号通路，广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物的多个物种之中. 它通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的分化、增殖和凋亡，在生物体发育过程中决定着细胞的不同命运［1-5］. Notch信号已成为近年来发育生物学、细胞生物学、免疫学、血液学以及肿瘤学等多个领域的研究热点之一，本文就该信号通路的组成及其在中枢神经系统肿瘤中的研究进展作一综述. 1Notch信号 20世纪初期，遗传学家Morgan等［6］观察到果蝇的某种基因突变会导致其翅膀边缘产生锯齿样缺损(notches)，因而将该基因命名为“Notch”. 1983年，ArtavanisTsakonas等［7-8］首次成功地克隆了Notch基因，随后人们对该基因的结构和生物学功能进行了大量研究. 1.1Notch受体迄今为止，在人类共发现了4种Notch受体，即Notch 1/TAN 1, Notch 2, Notch 3和Notch 4/int 3. Notch受体属于I型膜蛋白，分子量约300 kD，由细胞外亚基(Notch extracellular subunit, NEC)和跨膜亚基(Notch transmembrane subunit, NTM)组成，两个亚基之间通过Ca2+依赖的非共价键结合在一起形成异源二聚体. Notch受体以单链前体的形式合成，在高尔基复合体内被furin样蛋白酶在其S1位点酶切为两条多肽链，即NEC和NTM. NEC包括一组串联排列的表皮生长因子样重复序列和3个Lin12/Notch重复序列. 其中表皮生长因子样重复序列与Notch受体和配体的相互结合有关，而Lin12/Notch重复序列则介导了NEC和NTM之间Ca2+依赖的相互作用. NTM包括跨膜区(transmembrane region)、RAM序列(RBPJκassociated molecule sequence)、锚蛋白重复序列(Ankyrin repeats)、核定位序列(nuclear localization sequence)、多聚谷氨酰胺序列(ployglutamine stretch)以及PEST序列 (prolineglutamateserinethreoninerich sequence)［3］. 其中RAM序列和锚蛋白重复序列是Notch受体与DNA结合蛋白CBF1（C promoterbinding factor1），即RBPJκ (recombination signal binding proteinJκ)相结合的区域，而PEST序列与Notch受体半衰期的调节密切相关. 1.2Notch配体目前在人类共发现了5种Notch配体，即Deltalike1, Deltalike3, Deltalike4, Jagged1和Jagged2. Notch配体又名DSL蛋白，DSL是果蝇Notch配体Delta、Serrate和线虫Notch配体Lag 2三种同源体蛋白首字母的缩写. 与受体相似，Notch配体均为单次跨膜蛋白，胞外区包括一组串联排列的表皮生长因子样重复序列和DSL结构域［9］. DSL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合所必需的功能结构域. Notch配体的胞内区较短，功能尚未阐明. 1.3Notch信号通路Notch配体与受体的结合是Notch信号激活的必要条件. 两者结合后促使NEC与NTM发生解离，同时激活后续的两次酶切事件. 首先，在NTM细胞膜外侧靠近细胞膜处，由ADAM(a disintegrin and metalloprotease)金属蛋白酶家族的ADAM10/Kuz(Kuzbanian)或ADAM17/TACE(TNFα converting enzyme)对其S2位点进行酶切，产生C端的酶切产物NEXT(Notch extracellular truncation). 随后由早老素1(Presenilin1)或早老素2( Presenilin2), Pen2, Aph1, Nicastrin组成的γsecretase在细胞膜内部靠近胞浆侧的S3位点，对NEXT进行酶切，从而释放了Notch受体真正的激活形式NICD(Notch intracellular domain). NICD随即转位入细胞核发生核内应答. 　　经典的Notch信号通路又称为CBF1/RBPJκ依赖途径. CBF1/RBPJκ为细胞核内组成型的转录抑制因子，是CSL转录因子家族的一员，CSL一词为哺乳动物C