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CDC25B及肿瘤相关探究进展 　【关键词】 肿瘤；细胞周期；癌基因CDC25；综述 在动物细胞的周期运行中需有很多酶的参与，其中最核心的酶是由一组作为催化亚基的周期依赖激酶（CDKs)和一组作为调节亚基的周期蛋白(Cyclin)所组成的丝/苏氨酸蛋白酶。CDKs的活性受CDC25家族蛋白(cell division control Cdc2 phosphostase)的精确调控。最近的研究发现，CDC25B在肿瘤的发生发展中起重要作用。 　　1 CDC25家族及其功能 　　1.1 CDC25家族的组成哺乳动物中CDC25家族一共包括3种同源异构体（CDC25A、CDC25B、CDC25C），约有50%的序列同源，是一组在细胞周期调控中发挥巨大作用的苏/酪氨酸双功能酶[1]。CDC25B基因位于人类染色体20p13，由于剪切方式不同而产生5种不同的剪切异构体。目前只发现3种CDC25B蛋白（CDC25B1、CDC25B2和CDC25B3），这3种CDC25B蛋白到底哪种在细胞周期中发挥主要作用还有争议。 　　1.2 CDC25家族蛋白在细胞周期中的作用以CDK1(CDC2)的激活过程为例，简述CDC25家族蛋白在细胞周期中重要功能。当周期蛋白(CyclinA、B)和CDK1相结合，致CDK1分子构象发生改变，T环(Tloop)移开，显露14位和15位的苏氨酸和酪氨酸，WEE1(Cdc kinase)/MYT1(memberassociated Tyr/Thr Cdc2 inhibiting kinase)能对Thr14/Tyr15进行磷酸化，以抑制CDK1的活性，并使CDK1分子构象进一步发生改变，暴露161位苏氨酸(Thr161)位点，使CAK(Cyclin dependent kinaseactivating kinase)能对Thr161进行磷酸化，此时由于CDK1分子的Thr14/Tyr15是磷酸化的，使得该分子不能激活，这种抑制性的磷酸化需CDC25家族双功能磷酸脂酶去除磷酸化才能激活，激活的CDK1一方面可以抑制WEE1/MYT1的活性，同时可进一步激活CDC25家族蛋白从而形成自身正反馈环。在不同的CDKs中，CAK的磷酸化位点有所差异，CDK4/6为Thr172，CDK2为Thr160，而CDK1则为Thr161。同样，不同的CDKs抑制性磷酸位点也不一致，WEE1/MYT1催化的是CDK4/6的Tyr17/Thr14，CDK1/2是Thr14/Tyr15。而且，不同的CDC25家族蛋白在细胞周期中的作用时相亦有差异，CDC25A和CDC25C分别在S期和M期发挥主要作用［2］。 　　2 CDC25B的正常生理功能 　　2.1 CDC25B在S期中的作用整个细胞周期都能监测到CDC25B的mRNA转录，起初的观点认为 CDC25B只是在G2/M期过渡中发挥作用，后来发现CDC25B可以和CyclinACDK2相互作用。胞内过量表达的CDC25B可以增强由于激活的RAS基因或丢失RB基因所诱导的细胞恶性转化作用，同时CDC25B可以被Myc基因转录调控，而Myc基因的主要调控位点是在细胞周期的早期事件，当用CDC25B反义核苷酸下调HeLa细胞CDC25B的mRNA转录，并有效降低细胞内的CDC25B蛋白表达水平时，大部分细胞被阻滞在S期或更早，而不是预期的G2/M期。上述均提示CDC25B在S期或甚至更早期中发挥着不容忽视的作用，有可能成为将来寻找CDC25B抑制剂的方向。因为在人类很多肿瘤中有着CDC25B过表达，过表达CDC25B赋予肿瘤细胞的生长优势与CDC25B在S期中的作用是密不可分的。 　　2.2 CDC25B在G2/M期过渡中的“扳机”作用在G2晚期细胞中一切改变都是为细胞分裂所做准备，其中最重要的是中心体改变，包括结构和生化成分的改变，微管的“核聚化”（nucleation）和纺锤体的形成早于核内的染色体浓缩和核膜的破裂，一旦核膜破裂，这样细胞浆内细胞骨架结构(微管和纺锤体)就会顺利地抓住浓缩的染色体，实验表明纺锤体的形成和染色体的浓缩都需要激活CDK1/CyclinB。以上提示中心体中和细胞浆内的CDK1/CyclinB激活早于细胞核内的CDK1/CyclinB，但研究表明中心体并没有CDC25家族蛋白存在，那中心体内CDK1/CyclinB是如何被激活的呢？研究证实：CDK1/CyclinB的激活依赖于细胞浆内CDC25B，对HeLa细胞和U2OS细胞的研究发现中心体内的CDK1/CyclinB激活需要AuroraA(aurora kinase A)的辅助。AuroraA主要作用在于将CDC25B“招募”至中心体内，并对其353位丝氨酸进行磷酸化［3］。总之，CDK1/Cycli