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2017-09-12 发布于上海
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design of new α-conotoxins from computer modeling to synthesis of potent cholinergic compounds从计算机模拟设计的新的α-conotoxins强有力的胆碱能化合物的合成

Mar. Drugs 2011, 9, 1698-1714; doi:10.3390/md9101698 OPEN ACCESS Marine Drugs ISSN 1660-3397 /journal/marinedrugs Article Design of New α-Conotoxins: From Computer Modeling to Synthesis of Potent Cholinergic Compounds Igor E. Kasheverov *, Maxim N. Zhmak, Alexey Y. Khruschov and Victor I. Tsetlin Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Miklukho-Maklaya Street, 16/10 Moscow 117997, Russia; E-Mails: zhmak@front.ru (M.N.Z.); khrushh@rambler.ru (A.Y.K.); vits@mx.ibch.ru (V.I.T.) * Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: shak_ever@ or iekash@mx.ibch.ru; Tel.: +7-495-330-7374; Fax: +7-495-335-5733. Received: 1 August 2011; in revised form: 29 August 2011 / Accepted: 16 September 2011 / Published: 28 September 2011 Abstract: A series of 14 new analogs of α-conotoxin PnIA Conus pennaceus was synthesized and tested for binding to the human α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) and acetylcholine-binding proteins (AChBP) Lymnaea stagnalis and Aplysia californica . Based on computer modeling and the X-ray structure of the A. californica AChBP complex with the PnIA[A10L, D14K] analog [1], single and multiple amino acid substitutions were introduced in α-conotoxin PnIA aimed at compounds of higher affinity and selectivity. Three analogs, PnIA[L5H], PnIA[A10L, D14K] and PnIA[L5R, A10L, D14R], have