他汀类药物非降脂作用探究新进展.docVIP

他汀类药物非降脂作用探究新进展他汀类降脂药通过抑制3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶而起到降脂作用。主要包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等多种药物，被广泛应用于血脂异常的相关性疾病，特别是动脉粥样硬化，高血压和冠心病等心血管疾病。近年来发现他汀类药物的作用除降脂以外还有多种作用，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、抗血小板聚集、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、抑制心肌肥厚，抗心律失常[1]等。本文将着重阐述他汀类降脂药的非降脂作用的新近研究进展。? 1 改善血管内皮功能? 动脉粥样硬化性疾病的主要原因之一是内皮功能受损。血管内皮功能紊乱则引起血管扩张和收缩、抗炎和促炎及抗氧化和促氧化之间平衡失调。近年来研究发现他汀类降脂药对改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性起重要作用。引起内皮功能紊乱的最主要机制是内皮一氧化氮合酶(NOS)的稳定性下降。一氧化氮(NO)是重要的血管舒张因子之一，近年研究表明，当患者存在高血压及高血脂等代谢指标异常时，内皮功能受损，N0的生成与分泌下降[2]。他汀类降脂药改善内皮功能的可能机制是，他汀类药物对血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的潜在调节作用，产生内皮源性的舒张因子(往往是“一氧化氮”)所涉及的关键酶，在调节心血管功能起作用[3]他汀类药物能增加eNOS表达水平的同时抑制诱导性一氧化氮合酶(iNOS)合成，恢复eNOS与iNOS的动态平衡，从而保护了内皮的完整功能[4]。研究发现，阿托伐他汀具有降脂以外的改善内皮功能的作用，且具有量效关系。他汀类药物还可通过抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移而改善血管内皮功能。? 2 抗炎、抗氧化作用? 他汀类药物具有多效[5]抗炎，抗氧化，抗血小板的作用，它通过减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纤溶酶的活性，降低C-反应蛋白，减少动脉粥样硬化过程中的炎症反应，进一步起到稳定斑块的作用。他汀类降胆固醇本身也有抗炎作用。近年来的研究发现，动脉粥样硬化斑块由脂质核和纤维帽组成，脂质核所含的T淋巴细胞释放的γ-干扰素和其他细胞因子可抑制纤维帽内的平滑肌细胞合成胶原和弹性纤维。巨噬细胞吞噬脂质后形成的泡沫细胞能释放蛋白酶，以分解胶原和弹性纤维。由此可见，平滑肌细胞受抑制易使斑块不稳定。普伐他汀可减少巨噬细胞数目，并抑制其活性，降低血脂水平和氧化低密度脂蛋白，避免斑块破裂引起血小板凝聚，导致血栓形成，而不抑制平滑肌细胞的增生，从而减少心血管事件的发生。他汀类药物能抑制诱导型一氧化氮合酶(NOS)和巨噬细胞促炎症细胞因子TNF-α、IL-113、IL-6的表达，明显减少肺炎衣原体感染的人类巨噬细胞IL-8及MCP-1的分泌[6]。他汀类药物能抑制γ-干扰素诱导的许多细胞类型的MHC- II表达，使体内T细胞活性下降，从而抑制炎性细胞因子的释放[7]。? 此外，他汀类药物在改善脓毒血症血管炎症作用方面也有明显的益处。Thomsen等[8]观察他汀类药物与5353例细菌感染患者病死率的关系，认为他汀类药物对细菌感染后的短期病死率没有影响，但是却可以明显改善细菌感染后30～180 d的病死率。他汀类药物主要通过减少内皮诱发炎症因子、调节恢复eNOS与iNOS的动态平衡[9]，减少内皮细胞的凋亡，保护内皮结构和功能的完整，阻断脓毒症的进展。? 3 对肾功能的改善作用? 他汀类能通过降脂以外的多种作用机制明显改善肾脏的病理改变，发挥其对糖尿病肾病的肾脏的非降脂保护作用[10]。在对肾衰患者的肾脏保护作用他汀类药物除了降脂作用外, 还具有抑制肾脏系膜细胞增殖、影响细胞外基质、改善内皮细胞功能、抑制肾脏血管炎症反应及抗氧化作用、减轻肾脏肾小管间质损伤、调节肾脏血流、保护足细胞等非降脂作用[11]，从而降低蛋白尿的水平，改善肾脏功能，延缓肾衰患者肾小球硬化的发展，在慢性肾功能衰竭的治疗中发挥重要作用。他汀类药物具有明显免疫调节作用，减轻炎症反应，防止血栓形成，抑制核细胞活化核转化。? 4 抗肿瘤作用? 他汀类药物对肿瘤细胞有直接的抑制作用，他汀类药物可抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。实验表明，洛伐他汀使表达活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24细胞系停滞在G1期，G2期延长，并使与增生相关的核蛋白Ki-67表达下降，上述作用可被加入外源性的甲羟戊酸所纠正。近年研究结果表明，他汀类药物可使结肠癌的发生率降低50％，乳腺癌发生率也显著降低[12]。他汀类药物可以抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，为恶性肿瘤的抗肿瘤治疗提供了一条新思路。不仅如此，另一些研究发现，他汀类药物可能降低癌症的发病率。对他汀类药物降低癌