Wnt信号通路及创面愈合.docVIP

Wnt信号通路及创面愈合各种原因导致的慢性皮肤溃疡是临床诸多疾病的常见并发症之一，具有病程长，反复发作，花费巨大的特点，对患者生活、心理和工作质量都具有极大影响。对创面愈合机制的研究一直以来都是国内外学者研究的热点与难点，研究显示Wnt信号通路与创面愈合密切相关。Wnt信号通路分为经典与非经典信号通路，近年来，两种通路在创面愈合中的作用见诸多文献报道，本文就Wnt信号通路与创面愈合的关系综述如下。 1 Wnt信号通路简介 1973年，Sharma等[1]在对果蝇胚胎发育的研究中发现了无翅基因（Wingless）。1982年，Nusser等[2]对小鼠乳腺肿瘤研究时发现一种可以在细胞间传递增殖分化信号的蛋白质，当时称其为Intl。后经研究发现果蝇的无翅基因（Wingless）即为Wnt样基因，所以统一命名为Wnt1基因。迄今为止，包括Wnt1基因在内，在人和脊椎动物中共发现了19种Wnt基因[3]。这些基因编码Wnt蛋白家族，是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白。Wnt蛋白在多种组织细胞中均有表达，它们通过自分泌或旁分泌的方式激活膜受体而发挥作用。Wnt信号通路多种分泌型Wnt蛋白已被证明存在于从线虫到人类的多种生物中[4]。Wnt基因编码的Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等一起组成了复杂的信号通路；称为Wnt信号转导通路。它与胚胎正常发育、细胞的增殖与分化以及肿瘤形成密切相关[5]。目前，研究显示Wnt信号转导通路有主要3条途径：①经典Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路：这条通路激活后将募集细胞内的β-catenin，将后者活化后转移入细胞核，与转录因子LEF/TCF等共同作用激活特异基因的转录；②细胞极性通路：主要调控细胞骨架的重排；③Wnt/Ca2+通路：通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT（nuclear factor of activated T cell）起作用[6]。已有研究证实Wnt/β-catenin信号通路能促进创面愈合，Wnt信号通路相关糖蛋白也与创面愈合有密切关系[7]。 2 经典Wnt/β-catenin信号通路与创面愈合 既往研究显示Wnt信号通路主要与毛囊发育相关，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径之一[8]。随着研究的深入，越来越多的证据显示，Wnt信号通路具有多种不同的生理功能，包括影响干细胞增殖与自我更新[9]，与创面愈合也密切相关[10]。Carre等[11]采用Wnt3a腺病毒模拟激活经典Wnt信号通路，研究Wnt信号通路、TGF-β与透明质酸在创面愈合与瘢痕形成的关系。结果显示经典Wnt信号通路在新生小鼠皮肤创面表达明显增高，而在胚胎小鼠创面模型中未发现增高。重组Wnt3a模拟激活Wnt信号通路后能促进出生后小鼠成纤维细胞增殖，而对胚胎小鼠成纤维细胞却此无效。Wnt信号通路激活可使出生后小鼠成纤维细胞中HAS1和Hyal2基因表达增强，从而显著提高I型胶原表达。Barcelos[12-13]研究显示，CD133+祖细胞能激活Wnt信号通路，并通过旁分泌刺激内皮细胞增殖、迁移，促进血管增生而促进糖尿病缺血性溃疡愈合，同时，这一效应能被Wnt信号拮抗分子sFRP-1所阻断。在经典Wnt信号通路中，β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的重要组成部分，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径元件之一[8]。正常情况下，成年机体Wnt基因则多处于相对静止状态。皮肤损伤后，TGF-β能暂时提高创面β-catenin表达。TGF-β通过Smad3和p38 MAPK 通路激活β-catenin介导的人上皮成纤维细胞转录，并且TGF-β在肥大瘢痕和瘢痕疙瘩中也诱导Wnt/β-catenin信号通路的上调[14]。β-catenin在真皮成纤维细胞核内持续增高，有利于成纤维细胞增殖与迁移，同时又反馈激活TGF-β信号通路。但在慢性皮肤溃疡中，这一过程因TGF-β信号通路持续激活而得到增强[15]。增强的Wnt/β-catenin信号通路在TGF-β1诱导的正常皮肤从成纤维细胞到肌成纤维细胞的转化中发挥了负反馈作用，而这种转化是创面愈合的关键[16]。近年来还报道mircoRNA通过直接影响β-catenin的编码蛋白对Wnt/β-catenin信号通路抑制的作用[17]。Wnt分子通过旁分泌和自分泌的方式作用于细胞膜（目前已知Wnt蛋白家族成员中，能激活经典Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路的有Wnt1[18-19]、Wnt3a[20]和Wnt8[3]），其中Wnt3a以β-catenin依赖的方式通过Smad2上调TGF-β，诱导肌成纤维细胞的分化[21]。Wnt分子与跨膜受体frizzelds及其共同受体低密度