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TOLL样受体及慢性阻塞性肺疾病【摘要】Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)是近年发现的一种细胞跨膜蛋白受体，可特异性识别多种病原成份。TLRs通过细胞信号转导途径激活机体的免疫细胞，一方面参与早期的宿主防御，在固有免疫应答中发挥重要作用；另一方面通过分泌细胞因子、趋化因子等参与炎症反应，最终激活适应性免疫反应。慢性阻塞性肺疾病(COPD)为慢性气道炎症性疾病，感染及环境暴露因素对病情的发生、发展有重要影响。本文就TLRs结构、配体、介导的信号传导、功能及与COPD发病关系作一综述。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病(COPD)；Toll样受体（TLRs） 【中图分类号】R563.9【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0147-01 COPD是一种不完全可逆的以气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，呼吸道感染及环境暴露因素对COPD的发生、发展有重要影响。Toll样受体(TLRs)是近年发现的一种细胞跨膜蛋白受体，可特异性识别多种病原成份，启动固有免疫反应，并进一步诱导适应性免疫应答。TLRs是连接环境暴露与适应性免疫的重要桥梁，其在COPD发病机制中发挥的作用开始受到广泛关注。 1、TLRs的起源及结构 1988年Hashimoto等在果蝇中发现一种属于I型跨膜蛋白的受体，称为Toll样受体(TLRs)［1］，实验证明TLRs参与成蝇的免疫反应，且TLRs功能缺失的果蝇对真菌感染高度敏感，表明TLRs具有介导抗真菌感染信号转导的功能［2］。1997年Medzhitov等在人类细胞表面发现TLRs，且发现人类TLRs的活化可以激活适应性免疫的信号通路，并诱导IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子分泌。这些研究提示了TLRs在启动固有免疫，诱导适应性免疫中处于重要地位。 人类TLRs属于I型跨膜受体，主要由细胞外区、跨膜区和细胞内区三个功能区构成。细胞外区序列差异大，含有18～31个富含亮氨酸的重复基序(LRR)， LRR可以加强蛋白质之间的粘附，参与对病原微生物或其产物的识别，并形成TLRs二聚体激活胞内信号传导系统；胞内区由Toll同源结构域(THD) 和短尾肽组成。序列分析发现，TLRs 的THD结构域与IL-1R胞浆结构域有高度同源性，且分子构象相似，于是将THD结构区称为Toll/ IL-1R ( TIR) 同源区，该区域是向下游进行信号传导的核心元件，这一区域关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。 2、TLRs的配体 现今已发现的人类TLRs家族成员至少有10个，分别命名为TLR1-10,主要识别病原相关分子模式(PAMP）。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10表达在细胞表面。TLR1主要识别分枝杆菌脂蛋白，热休克蛋白（HSP）。TLR2主要识别肽聚糖(PGN)、脂蛋白等革兰氏阳性细菌组分，还可以识别分支杆菌、螺旋体、支原体、真菌等诸多病原的胞壁成分，TLR2还可以和TLR6或TLR10结合形成杂合二聚体，从而识别众多病原配基。TLR4识别革兰氏阴性细菌的脂多糖（LPS）及呼吸合胞病毒蛋白F和植物产物紫杉酚。TLR5识别细菌鞭毛蛋白。 TLR3、TLR7、TLR8、TLR9主要表达于细胞内，可特异性识别病毒产物或核酸。TLR3识别双链病毒RNA(dsRNA)，TLR7及TLR8识别单链病毒RNA(ssRNA)及咪唑喹啉。TLR9识别胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG基序)、病毒dsDNA及ISS(免疫刺激序列)。 一些内源性的配基也可以激活TLRs，来源于细胞的产物，如防御素、活性氧等抗微生物组分可以激活TLR2；组织破坏或死细胞的崩解产物，如热休克蛋白、纤维蛋白原、组织基质的崩解产物等主要激活TLR4。 3、TLRs介导的信号传导 3.1 MyD88依赖途径:大多数TLRs（TLR3除外）经MyD88依赖途径进行信号传导，此途径主要介导NF-κB活化和细胞因子产生。当病原体入侵机体后，TLRs胞外段与相应配基相结合，TIR区发生同源或异源二聚体化并与MyD88的TIR结构域形成复合体。MyD88活化并招募丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(IRAK4)，促使IRAK-4介导的IRAK-1发生磷酸化。IRAK-1磷酸化后继续招募肿瘤坏死因子受体相关因子-6(TRAF-6)。TRAF-6激活后诱导两种不同的信号通路。一方面可以激活转化生长因子（TGF）-活化激酶(TAK-l)及TAK-1结合蛋白(TAB)1/2/3复合物，继而激活IκB激酶络合物( IKK)，IκB酶磷酸化促使胞质区NF-κB广泛活化。活化后的NF-κB进入细胞核激活肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6等促炎症反应因子