CD44+CD24-乳腺癌干细胞探究进展.docVIP

CD44+CD24-乳腺癌干细胞探究进展【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)11－0404－01 【摘要】在肿瘤的基础与临床研究中，一个倍受关注的课题是对于放射性和化疗药物抗拒的肿瘤干细胞的研究。2003年《PNAS》上发表了以CD44+/CD24-为标志从乳腺癌病灶中分离出乳腺癌干细胞，具有这种标志的细胞仅需200个就可在SCID/NOD小鼠身上形成肿瘤，而其余标志的细胞则达上万个亦不能在SCID/NOD小鼠身上形成肿瘤。 【关键词】乳腺癌干细胞、侵袭、转移、化疗、放疗 ［1］肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织中存在一小部分的具有干细胞特性的细胞，具有自我更新、无限增殖和多向分化三大特征，在启动肿瘤形成和维持肿瘤生长中起决定性作用。［2］乳腺癌中表型为CD44+/CD24-/low的细胞被认为是乳腺癌的肿瘤干细胞，这群细胞有更强的侵袭、转移能力，能耐受常规的放化疗，是乳腺癌患者复发和转移的主要原因。 1 乳腺癌干细胞的生物学特征 ［3］Sheridan等对13种乳腺癌细胞系研究发现，乳腺癌干细胞CD44＋CD24-的比例与肿瘤细胞系的侵袭能力正相关，而且比例高的细胞系表达更高水平的促侵袭相关基因。更有意义的是作者从TMD-436 乳腺癌细胞中分离出CD44＋CD24-乳腺癌干细胞与CD44＋CD24＋非乳腺癌干细胞，发现前者体外侵袭能力更强，促侵袭基因IL-8表达水平更高。［4］Marija Balic发现在乳腺癌早期骨转移的微转移灶中含有比例更高的乳腺癌干细胞（CD44+/CD24-），平均高达72%，而相应的原发灶中此种乳腺癌干细胞比例小于10%，支持乳腺癌干细胞在乳腺癌早期的转移中发挥关键作用。从MDA-MB-231乳腺癌细胞形成的脑转移灶细胞株中分离出两群细胞：CD44+/CD24-乳腺癌干细胞和CD44-/CD24+非乳腺癌干细胞，将他们分别注射到小鼠心脏里，28天后取出小鼠的大脑观察形成的微转移灶和大体转移灶的个数，发现接种乳腺癌干细胞的小鼠平均形成微转移灶和大体转移灶的个数分别是59.4个和29.9个，而接种非干细胞组小鼠平均形成微转移灶和大体转移灶的个数分别是44.5个和16.2个。 2 乳腺癌干细胞对临床放化疗的抗拒 ［5］Li发现经过化疗后乳腺癌干细胞的比例从化疗前的1%升高到化疗后的30?35%，通过化疗虽然杀伤了大部分的乳腺癌细胞，但是对化疗药物抗拒的乳腺癌干细胞却存活了下来，成为以后乳腺癌复发的根源。赫赛汀是临床上常用的用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者的分子靶向药物，但是很多乳腺癌患者在开始靶向治疗的一年后就产生了抵抗性，［6］Bedard 的研究认为这一抗药性是由于乳腺癌干细胞的作用造成的，乳腺癌干细胞表面CD44与 hyaluron的相互作用封闭了赫赛汀与相应受体的作用位点，使乳腺癌干细胞得以存活下来，最终导致乳腺癌的复发转移。［7］Phillips研究认为乳腺癌细胞系MCF-7在无血清悬浮培养条件形成的乳腺癌微球体(富含CD44+/CD24-)与贴壁培养的MCF-7相比，经过2GY放射剂量照射后形成的克隆更容易存活，两者的中位存活率相差近20%。［8］Yin的研究发现乳腺癌干细胞较非乳腺癌干细胞显示出明显的放射抗拒，在剂量为2GY时从乳腺癌患者肿瘤组织中分离出的乳腺癌干细胞与非乳腺癌干细胞的生存比率分别是0.47和0.27。 肿瘤是一种多基因变化引起的疾病，所以引起乳腺癌的乳腺癌干细胞必然受到多种基因的调控， ［9］2007年新英格兰医学杂志上发表了关于CD44+CD24-乳腺癌干细胞与正常乳腺上皮细胞基因差异表达的文章，作者的研究发现与正常乳腺上皮细胞相比，乳腺癌干细胞有186个基因的表达有显著差异，并且将这些基因命名为“侵袭性”基因信号，与乳腺癌患者的总生存率和无转移生存率做了关联性分析，结果发现：乳腺癌患者的IGS状态与总生存率和无转移生存率有关，并且两者之间的相关性是独立于肿瘤大小及淋巴结状态的。IGS阳性的乳腺癌患者的10年总体生存率为和无转移生存率分别为62％和54％，而IGS阴性的乳腺癌患者这两个数据分别是98％和82％。作者最后阐明这些侵袭性基因主要是参与肿瘤形成，肿瘤细胞的分化、凋亡等过程的基因。 参考文献 ［1］ Weissman IL. Stem cells: units of development, units of regeneration and units in evolution［J］．Cell,2000 ［2］ Al-Hajj M. Prospective identification of tumorigenic breast cance