β-arrestin的生物学研究进展.pdfVIP

B—arrestin的生物学研究进展木 汪庆童魏伟△ (安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药理学安徽省重点实验室安徽省中药研究与开发重点实验室，合肥230032) 摘要B-arrestin1和2是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质，对绝大部分与受体偶联G蛋白 介导的信号转导具有重要调节作用，在G蛋白偶联受体(G receptors，GPCRs)脱敏、 protein—coupled 内化、复敏、细胞增殖反应和基因转录中具有重要地位。对B．arrestin介导的复杂信号通路的研究 将揭示它们的调节功能对人类健康的影响，有助于开发新一代影响GPCRs的药物。 关键词B—arrestin；G蛋白偶联受体；信号转导；受体脱敏 345．57 中图分类号R341．3；R G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptors，止受体与G蛋白之间的继续作用。活化的B．arre$- GPCRs)是目前所知的最大的细胞表面受体家族，它tin分子释放出c末端，通过与胞吞蛋白如：网格蛋 们将细胞外的各种信号传递到细胞内。GPCRs被白(clathrin)、衔接蛋白2(adapter flu— 激动剂活化后，其连接的G蛋白仅亚基和B、^y亚基结合，导致受体内吞【4J。用绿色荧光蛋白(green 解离，活化的G蛋白亚基调节腺苷酸环化酶、磷脂 oreseent 酶和离子通道等，从而放大和传递细胞内信号。B- 的描述原本均匀分布在胞浆内的B．arrestin被募集 到位于细胞膜活化的受体上。对于大部分受体来 alTestin是GPCRs信号通路的重要负调节因子，与G kina- 蛋白偶联受体激酶(G—protein．coupledreceptor 现的磷酸化状态，因此，如果诱变关键的丝氨彰苏 ties，GRK)联合作用，可以使GPCRs对激动剂的敏 感性下降，发生受体的脱敏反应，调节受体内吞、信 氨酸残基使受体的磷酸化发生障碍，则会导致p-at- restin的结合降低。此外，过度表达GRKs使受体的 号转导及细胞凋亡等…。本文将概述B—arrestin生 物学作用的研究进展，探讨GPCRs的调节机制。 一、parrestin的发现 一些受体上(Garippa等．2006)。 B．arrestin是在提纯B一肾上腺素受体激酶 敏是受体受到连续刺激后失去反应性的现象，包括 ([1ARK)的过程中发现的。随着Benovic等(1987) 对牛脑中[1ARK的逐步纯化，其减弱胆肾上腺素同种脱敏(激动剂特异性)和异种脱敏(激动剂非 特异性)。同种脱敏是指脱敏配体的特异性受体反 能受体([12AR)介导的Gas活化的能力也逐步降 低，当将视黄醛蛋白重新加入纯化的[1ARK中时，应减弱，而其他受体的效能不受影响；异种脱敏是指 当细胞暴露于一种激动剂时，可使多种受体介导的 [1ARK对受体的脱敏能力又大大的恢复了。这种视 黄醛蛋白最初被称为S一抗原或48K蛋白，后来正式反应减弱。前者可能是因受体自身的变化，如磷酸 化、内吞等引起；而后者则可能是由于所有受影响的 改名为arrestin。随后，两个非可视性B-arrestin亚型 受体拥有一个共同的反馈调节机制，或共享信号转 被克隆出来，命名为B—arrestin