毒物消除动力学.PPT

* 生理毒代动力学的缺点： 1.需要较多的信息 2.许多数学方程式较难掌握 3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。 * 1、毒代动力学实验须提供： 药代动力学数学模型 主要参数：时量曲线、AUC、转运速率等 2、比较三种剂量对吸收、分布、消除的影响 3、必要时需提供代谢产物的动力学参数 三、毒代动力学研究实验设计 * 需考虑的因素： 1，动物选择 选用与毒理学研究相同的种属与品系； 单一物种单一性别，每个时间点最少3个样本; 最好同一动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体误差。 * 2，剂量选择 剂量设置主要由受试种属的毒理学反应和药理学效应决定。 采用与毒理学研究中相同的或拟用的剂量。(1)低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量；(2)中剂量：根据毒性研究的目的，通常为低(或高) 剂量的适当倍数(或分数)，以正确体现剂量-毒性效应关系；(3)高剂量：有明显毒性反应的剂量，但在实验期限内一般不应有动物中毒死亡。 如果毒代动力学研究先于毒性研究，剂量应该为0.1LD50、0.01LD50、0.001LD50. 如果出现非线性动力学特征，应该对所有毒性结果解释，分析剂量、暴露于毒性之间的关系。 * 3，染毒途径选择 均采用与毒理学研究相同途径或人通常的接触途径。 以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。 需比较人体现行和推荐的给药途径：AUC和Cmax。 若AUC和Cmax高于现行的，必须确定新的给药途径是否会显著降低安全范围；若无显著变化，则非临床毒性研究侧重于局部毒性研究。 * 4，样本种类和采样时间点选择 样本种类：血样、尿样，有时可选择唾液、胆汁、脑脊液等 采样时间点选择： 选择适宜的间隔时间采样，应满足药物中毒评估的要求，应包括吸收相、分布相和消除相。 采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁。 时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。一般吸收相和分布相至少有3次以上，消除相有4-10次。 静脉染毒，8-12个时间点采样；非静脉染毒，10-12个时间点 * 时 间 （分） 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 一次给药 ①初段取浓度接近零的 ②峰值附近的点尽可能密 ③末端至少2个点相隔较远 8-12个时间点 * 5，测定方法 高效液相色谱、放射免疫分析、放射性核素法、GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等 * 6，代谢产物的测定 目的：比较动物与人的代谢途径、代谢速度和程度上的异同。 (1)当受试药物为前体药物而其代谢产物是活性药物时； (2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)代谢物累计超过药物剂量1%时； 上述情况在毒性研究中给予动物受试药后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。 * 7，数据处理和统计评价分析 对实验获得的数据进行处理、拟合，得出药时关系的数学表达式，计算AUC、Cmax和Tmax参数。 所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。 * 8，实验报告撰写与总结 指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。 应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。 * 四 、毒代动力学研究的特殊问题 1，单次染毒毒物代谢动力学 一般采用啮齿类动物。 不包括毒物代谢的评价，通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。 如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。 单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。 为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。 * 2，重复染毒毒代动力学 选用