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抑癌基因与人类癌症研究 【摘要】　 目的　PTEN是近年发现的一种与细胞信号传导途径有关的新型抑癌基因,了解抑癌基因PTEN在食管癌(EC)中的必威体育精装版研究进展在指导食管癌的治疗上可能具重要意义。 方法　检索并分析近10年国内外有关PTEN与EC研究的文献。 结果　在EC组织中, PTEN基因突变发生频率比较低,但PTEN蛋白表达下调却很普遍。 结论　抑癌基因PTEN低表达可能参与了EC的发生发展及肿瘤性血管的形成。 抑癌基因p53 p53抑癌作用机制 p53被称为“基因组卫士”,最早1979年发现,最初曾认为p53基因是一种有显性转化作用的核内癌基因。直到1988年才提出p53基因是一种肿瘤抑制基因。p53抑癌作用依赖于其健全的生物学功能的表达,主要从以下方面得以实现: (1)参与细胞周期调节、促成损伤修复。野生型p53的抗肿瘤作用主要是阻滞G1/G。期,使细胞不能进入S期,从而抑制细胞的增生。在所有使细胞内p53水平或活性升高的因素中,DNA损伤是最为常见和迄今研究得最深入的一个因素。 (2)诱导细胞凋亡。凋亡被认为是某些类型的细胞对DNA损伤做出的应激反应,并且该过程依赖于野生型p53的存在。将外源性p53基因导入某些肿瘤细胞中能够激活细胞凋亡过程的事实,更突出表明了p53在DNA受损诱导凋亡过程中的重要作用。p53抑制凋亡抑制蛋白(IAP)家族中的生存蛋白( survivin)表达,阻碍其促癌作用[5]。Mirza等研究表明p53活性影响着survivin基因的表达[6]。 (3)抑制肿瘤细胞的分化、转移。野生型p53基因在癌症发生过程中通过多种机制对肿瘤细胞分化、转移、恶化进行抑制。常见的是抑制环氧化酶(COX-2)的表达而发挥强有力的抑癌作用[7]。环氧化酶(COX)是催化前列腺素合成的限速酶,有在多种正常组织中恒定表达的原生性COX-1和在炎症组织中表达增强的诱生性COX-2二者的氨基酸序列有60%以上同源性。COX-1在大多数哺乳动物组织呈常规表达,执行“看家”功能,而COX-2则呈诱导性表达。COX-2过度表达能促进肿瘤血管生成,从而促进肿瘤的生长及血道转移[8],并能抑制细胞凋亡。体外试验显示[9],野生型p53可抑制TATA结合蛋白结合至COX-2的启动子区域,从而使无p53突变者的前列腺素2表达水平低于突变者的l0倍左右。 (4)抑制肿瘤血管生成而阻断其营养来源。医学界已经公认p53基因对肿瘤血管的形成产生影响。血管形成过程受到大量促血管生长因子和抗血管生长因子的调节,其中血管内皮生长因子(VEGF)调节血管形成的作用最强,其作用的发挥需要通过与细胞膜上的相应受体(VEGFR)的相互结合。有学者用阳离子脂质体DNA复合物将p53经静脉导入抑制肿瘤血管生成,并发现野生型p53通过特异地诱导产生血小板反应素-1(TSP-1)发挥了抗血管形成作用。Mukhopadhyay[10]试验表明野生型p53抑制N-87MG细胞株的血管内皮生长因子(VEGF)启动子活性,下调VEGFmRNA水平。有研究显示[11]p53表达阳性的胃癌组织其VEGF的阳性率为66·7%,明显高于p53表达阴性的胃癌组织,显示p53突变可上调VEGF的表达,促进其合成,并进一步促进肿瘤的微血管生成。 (5)p53基因可以抑制多重耐药基因(MDR)的转录,为抑癌创建更积极的治疗平台。多种肿瘤的耐药细胞中有多重耐药基因的表达增高, p53、ra8等癌基因也参与调控MDR基因的表达,它能促进MDR启动子的转录,调控MDR基因表达,使肿瘤产生耐药[12]。蛋白水平研究发现当p53基因发生缺失、突变等表达异常时,一方面p53对凋亡过程的调控发生异常,细胞凋亡受到抑制,另一方面p53突变蛋白积聚促进了MDR基因表达而产生较高水平的耐药糖蛋白Pg蛋白,从而使肿瘤细胞获得MDS表型,最终导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药性显著增强。 总之, p53基因作为一个重要的抑癌基因,在胃癌的发生、发展和治疗方面都起到重要作用,我们要不断创新,吸取先进经验,通过对p53的深入认识提高早期诊断胃癌的水平,把握治疗胃癌的最佳时机。 抑癌基因PTEN PTEN的抑癌机制　PTEN的抑癌机制与其结构密切相关,目前普遍认为是由以下3条途径共同完成的。 ①首先,占整个蛋白的一半的氨基端磷酸酶区域是其发挥抑癌作用的主要区域。此区域具有的特异性磷酸酶活性可通过去磷酸化作用调节磷脂酰3, 4, 5-三磷酸肌醇(phosohatidylinositol-3, 4, 5 trisphosphate,PIP3)水平而影响P IP32AKT/PKB凋亡信号途径,降低了PIP3对磷酸激B(phosphokinase B, PKB,又称AKT)的活化,从而使细胞阻滞于细胞周期G1期并使其对凋亡敏感[3