疫苗佐剂的研究现状及其未来发展趋势..docVIP

疫苗佐剂的研究现状及其未来发展趋势 摘要：疫苗佐剂可以非特异性地改变和增强机体对于抗原的特异免疫应答，有效提高疫苗的免疫效果，在疫苗的研制与生产过程中一直扮演着重要的角色。近年来，随着各种新型疫苗的飞速发展，诸如氢氧化铝一类的传统佐剂已越来越不能够满足各类新型疫苗的要求。本文旨在通过回顾疫苗佐剂研发史，对比各种类型疫苗佐剂的特点，同时对于未来疫苗佐剂的开发方向提出作者自己的观点。 关键词：疫苗佐剂 免疫应答 研究现状 发展趋势 疫苗佐剂指与抗原同时或预先应用，能增强机体针对抗原免疫应答能力，或改变机体免疫反应类型的物质。疫苗佐剂在疫苗的作用机理中具有重要地位,作为改善机体对疫苗抗原的免疫应答的添加剂已经有几十年的应用历史。疫苗佐剂的优点[1]在于：一方面，它可以非特异性地与特异性免疫原性物质结合，诱发机体产生长期、高效的特异性免疫反应，提高机体的自我保护能力；另一方面，疫苗佐剂的存在又使得减少免疫接种所需的抗原用量成为可能，这极大地降低了疫苗的生产成本和生产周期，使得更多人可以通过接种疫苗来避免某些特定传染病的侵袭。在过去的很长一段时间里，免疫使用的传统疫苗中的抗原成分多提取自菌体或其裂解物，自身免疫原性较强，这使得疫苗佐剂的研究价值不大，对于疫苗佐剂的研究和实用只局限于较小的范围之中，例如对于毒素和类毒素的研究。然而近些年来由于对免疫原的深入研究以及生物化学、分子生物学技术的不断发展和创新，提取获得的抗原纯度越来越高，甚至有些是合成的抗原肽或通过基因工程加工而得的重组疫苗、核酸疫苗，这些疫苗虽然比传统疫苗安全，但是其本身的免疫原性则变得越来越弱[2]。这种情况的出现迫使免疫学家转向疫苗佐剂寻求帮助以增强抗原的免疫原性和受免疫者对于抗原的保护性应答。 目前广泛应用于疫苗制备工艺上的仍然是传统的以氢氧化铝和磷酸铝为代表的铝佐剂。氢氧化铝和磷酸铝佐剂虽然具有无毒性、可诱导高水平的抗体应答的特性，但是不能诱导产生较高水平T淋巴细胞免疫的缺陷使得利用氢氧化铝佐剂所制备的疫苗对于寄生在人体细胞内的病毒的特异性免疫效果不甚理想，减毒活疫苗或多家疫苗也不能够与铝盐佐剂混用，它使得疫苗的免疫保护不全面、不彻底。鉴于上述原因，开发新型佐剂成为了当务之急。 在近些年来，开发较为迅速和成熟的疫苗佐剂种类有DNA核酸类疫苗佐剂、中药疫苗佐剂等，以下将分别对其特性进行详细介绍。 核酸疫苗佐剂 在核酸疫苗的免疫机理和免疫途径的研究过程中，免疫学家与疫苗学家发现核酸本身就具有佐剂的作用。具有佐剂作用的核酸主要有CpG DNA、表达细胞因子的核酸载体、双链RNA几种，其中又以CpG DNA疫苗佐剂的研究最为深入，因而本文将着重探讨其的疫苗免疫机理和研究进展[3]。 CpG DNA是含有非甲基化CpG（胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸）基序的DNA，作为一类潜在的新型佐剂，CpG DNA具有较强的免疫增强活性，主要包括激活单核/巨噬细胞；诱导B细胞增殖、分化；刺激淋巴细胞增殖、分化及产生免疫球蛋白；诱导抗体有生的细胞凋亡；诱导分泌IL-1、IL-2、IFN-γ等多种细胞淋巴因子。因此CpG DNA在诱导机体非特异性免疫应答、增强特异性免疫应答以及调控免疫应答类型等方面发挥着重要作用。这其中效果尤其显著的是人工合成的CpG 寡聚核苷酸，它精练了细菌DNA的有效成分，具有增强特异性免疫应答中的细胞免疫和体液免疫的双重作用，被不少专家看作是一种有潜力的新佐剂，特别是在抗过敏性疾病、肿瘤和传染病等方面有着广阔的应用前景。研究发现免疫原性较弱的可溶性蛋白OVA在用CpG DNA作为实验性免疫佐剂一起免疫实验组小鼠后可以增加多达100倍的IgG2a型抗体滴度。而在Heather L D等人的研究报告中也指出，实用重组乙型肝炎表面抗原（HBSAg） 和CpG DNA疫苗佐剂联合免疫实验组小鼠，在其他条件均相同的情况下从实验组小鼠血液中测得的乙型肝炎抗体（HBSAb）滴度要比HBSAg和铝佐剂联合免疫的对照组所测定的滴度高5倍。此外，各项研究表明CpG DNA的疫苗佐剂安全性和有效性优于其他类型的佐剂。Weeratna等人认为CpG DNA和氢氧化铝作为联合疫苗佐剂使用既安全又提高了佐剂的有效性，可以替代目前主流的单纯人用氢氧化铝佐剂。从当前的研究进展来看，CpG DNA作为乙型肝炎疫苗佐剂的应用性研究较多，并且已有两个CpG DNA序列：CpG 7909和CpG 1018进入了临床观察阶段的疫苗佐剂药物试验[4]。 除了被赋予了明日之星地位的CpG DNA，对于表达细胞因子的核酸载体和双链RNA作为疫苗佐剂的研究也在进行中。目前已进行的DNA疫苗研究发现，将DNA表达框架与其表达的抗原组成的DNA疫苗导入动物体内，所诱导的免疫反应要明显强于抗原单独进入宿主体内所激发的免疫反应。这表明了