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冻干粉针剂生产核心区域工程系统集成的主要内容 撰稿人：钱应璞??发布时间：2010年1月10日??阅读次数：1863 ? ??? 核心区域工程系统集成主要围绕冻干制剂的关键工艺－－冻干工艺展开，主要的工程集成项目处于1万级无菌操作区域和1万级非无菌辅助支持区域，下面围绕冻干粉针剂生产中转移工程集成主要涉及的工艺胶塞与设备、洁净环境（HVAC）和工艺用水等方面内容讨论： ? 1制药工艺系统 1.1冷冻干燥系统 ??? 该系统由冻干机和与之配套的进出料设备组成。通常，冻干机的数量和自动进出料装置按2：1、3：1和4：1的方式配置，即采用2~4台冻干机配置1~2套自动进出料装置。参与工程集成的冻干机必须具有在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)的基本配置，冻干机的导热隔板要能够自动升降定位，方便自动进卸料。 ? 1.2药液灌装封口系统 ??? 药液灌装封口系统由灌装半加胶塞机、轧盖机等工艺设备组成，这个系统工程集成关注的重点内容有三个。 ??? (1)药液的灌装管路系统和装量，药液从药液储罐用氮气或药液泵压到药液缓冲罐。灌装泵从药液缓冲罐取药液，按照批生产指令规定产品规格将药液灌入无菌西林瓶中。药液缓冲罐带自动液位调节装置控制其中的液量。其灌装的精度反映冻干药品的剂量准确性。在灌装前，对灌装机药液接触部分进行在线清洗（CIP），CIP使用0.4％CIP100清洗液，纯化水，WFI。然后进行在线灭菌（SIP），使用纯蒸汽对灌装机从缓冲罐到灌装头进行湿热灭菌。SIP时，灌装缓冲罐上游过滤器也进行灭菌，灭菌后通入无菌压缩空气，使整个系统保持正压密封状态，并在验证的时间内使用。 ??? (2)药液灌装前后及灌装过程中，药液及无菌内包装材料的洁净（无菌）保护，灌装机从西林瓶进口到加塞后西林瓶出口都在Active RABS里。图1为灌装过程单向洁净空气流保护及其在线监控。 ??? 在灌装过程中对A/B级区进行在线且连续的环境检测。在Active RABS中通常设置3个在线微粒和3个微生物取样点。灌装量的检测可采用手动装量检测或自动检测。 ??? (3)轧盖后的半成品通过检漏测试设备逐瓶检测其内包装组合系统的完整性(密封性)，剔出密封缺陷半成品，它确定药品保存期（药品的有效期）的可靠性。 ? 1.3药物称量与配制过滤系统 ??? 该系统由药物的主药（活性成分）与赋形剂（辅助成分）的配伍称量与药液的配制工艺组成，系统集成关注的主要内容是称量的方式与称量精度，配制罐的配置方式和除菌过滤后药液的输送和无菌控制。通常，配制液的定量采用称重方式，管道系统始终处于正压密封状态。 ??? 药液的过滤通常由两个0.22μm的亲水性除菌过滤器完成。过滤器安装在316L不锈钢的过滤器内。一个0.22μm的亲水性除菌过滤器安装在灌装机的缓冲罐上。另一个0.22μm的亲水性除菌过滤器安装在无菌药液储罐前端。除菌过滤器与无菌药液储罐和灌装缓冲罐同时进行SIP。SIP结束后，对过滤器进行使用前在线完整性测试。完整性测试前用注射用水对过滤器进行冲洗，其目的为湿润过滤器滤芯和冲洗掉过滤器可能带的可溶性杂质。 ? 1.4无菌区域内使用的胶塞、西林瓶及器械的供给系统 ??? 这个系统的集成中，要求彻底解决目前胶塞灭菌后与灌装机加胶塞间的污染问题，通过集成技术解决无菌操作区域器械和无菌内包装材料转移过程的无菌保证问题。后图核心区域工程集成胶塞输送的二种方式。 ??? (1)使用胶塞清洗灭菌干燥一体机处理胶塞，通过带RTP接口的专用无菌胶塞容器（罐）将胶塞机内胶塞无菌转移至灌装机的Active RABS旁，用提升机将胶塞容器提升至Active RABS接口高度，将胶塞容器旋转180°通过RTP接口与Active RABS上胶塞振荡斗连接，将胶塞加入灌装机的胶塞振荡斗中，胶塞的无菌转移过程如图2。 ??? (2)胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入Active RABS。在Active RABS内用手套开内包装，之后加到胶塞桶内。Active RABS胶塞缓冲区内自带A级层流区域，如图3。 ? 1.5核心区域使用的器械清洗与灭菌准备 ??? 核心区域内使用的所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。 ??? 小型容器和瓶及其他生产用具，通过无菌气闸从无菌区域转运到设置于1万级非无菌区域内的器具清洗间，先经过初步手工清洗后，放入专门设置的器具清洗机内按程序清洗。然后进行装配，再放入湿热灭菌机灭菌。由于器具和罐通过清洗即可达到除热源的目的，在湿热灭菌前，无需再进行干热灭菌。工程集成中采用清洗机的清洗结构应根据所需清洗的物品设计，此为冻干制造