MAPK信号途径简介.pdfVIP

1.1 哺乳动物 MAPK途径的发现 80 年代早期，研究者发现 PDGF和 EGF 刺激可以诱导一个 42KD蛋白 Tyr 基团磷酸化 (1) 。 后在佛波醇脂刺激的细胞中 (2) ，在一些病毒转化的细胞中，均发现了相同的现象 (3) 。 与 此同时的研究发现胰岛素受体在活化后可以激活一个 42KDSer/Thr 蛋白激酶 (4) ，它的激活 需要 Tyr 磷酸化和 Thr 的双重磷酸化。研究者将其命名为 MAPK（有丝分裂原激活的蛋白激 酶）。不久，谜底接晓：这两项研究都揭示了一个独特的激酶的存在，它的激活需要其 Tyr 和 Ser/Thr 基团同时被磷酸化 (5) 。这个 42KD蛋白，就是在哺乳动物细胞中最早发现的 MAPK 途径的核心成员之一－ ERK1（extracellular signal regulated kinase 1 ）， MAPK途径也 因此得名 (6) 。很快，与其高度同源的 ERK2、ERK3相继被克隆，对哺乳动物 MAPK途径的研 究从此开始。 ERK 被发现与酿酒酵母中的蛋白激酶 Fus3、Kss1 具有很高的同源性，揭示了 单细胞酵母中 MAPK途径的存在。之后的研究在多种低等生物（如非洲栗酒裂殖酵母、白色 念珠菌、镰刀菌）、植物（如燕麦、烟草）、高等生物（哺乳动物、鸟类、爬行动物、鱼 类）中均发现 MAPK途径发挥着作用。这证实了 MAPK这条古老的途径在所有真核生物中都 是保守的。 ERK 的发现也是一个开端，研究者很快克隆了它的上游激酶 (7) 。借助这条途径 得天独厚的优势－在哺乳动物细胞和酵母中 MAPK途径成员、组织方式之间高度同源性，利 用可进行基因组遗传学研究的酵母模型， 与哺乳动物中的发现相互印证， 终于勾勒出了 MAPK 途径三酶级联反应的轮廓。 在近 20 年的时间内， MAPK途径成员相继被发现，相互作用相 继被阐明。它们构成了一个庞大、复杂而又精细的网络，成为目前发现成员最多、关系最 复杂，也是研究最详尽的途径之一。它们参与细胞生长、分裂、分化、死亡各个阶段的生 理活动，调节着一系列复杂的生物功能。 1.2 MAPK 途径基本特点 (8) 1.2.1 三酶级联反应 : 这是 MAPK途径最显著的特点。三个激酶构成一个最小的功能模块，被级联激活（示意图如 下）。胞外多种刺激因素，从神经递质、激素、生长因子、细胞因子到各种应激刺激如辐 射伤害、渗透压变化等等，都可以激活这个三酶级联反应。 MKKK是一个 Ser/Thr 蛋白激酶，它直接的激活因素也有多种： MKKKK、小 G蛋白家族成员 Ras、Rho、寡聚化、 胞内位置的变化等等。 MKKK激活后可 Ser/Thr 磷酸化激活下游激酶 MKK MKK被 Ser/Thr 磷酸化后激活，作为一个极具特色的 Tyr 、Thr 双功能激酶发挥作用。它识 别下游 MAPK分子中 “Thr -X- Thr ”模序 ，将两种不同的氨基酸分别磷酸化后激活 MAPK。MAPK 是一个双磷酸化激活的 Ser/Thr 蛋白激酶， 是 MAPK途径的核心。 MAPK底物包括一些胞质蛋 白激酶、磷脂酶、骨架蛋白，但绝大部分是核内转录因子。 一些特异性磷酸酶对 “Thr -X- Tyr ”模序的去磷酸化导致 MAPK的失活。它们包括： MKP-1(CL100,3CH13