沙坦类抗高血压药物关键中间体4_甲基_2_腈基联苯的合成研究.docxVIP

-18-ZHEJIANG CHEMICALINDUSTRYVol．40No．9（2009）文章编号：1006- 4184(2009)09- 0018-02沙坦类抗高血压药物关键中间体4-甲基-2-腈基联苯的合成研究肖永鹏1 何琦2 胡帷孝1(1.浙江工业大学 制药工程,浙江 杭州 310014; 2. 临海市华南化工有限公司, 浙江 临海317016)摘要：以对氯甲苯和邻氯苯腈为原料，在锰和含磷的卤代物催化下高效合成4-甲基-2-腈基联苯，催化稳定，工艺简单成熟，适合大规模生产。关键词：4-甲基-2-腈基联苯；合成；催化血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛用于一线抗高血压临床用药，这类药物目前上市的有： 络沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、替米沙坦（Temisartan）、坎地沙坦（Candesartan）、奥美沙坦（Olmesartan）、依普罗沙坦OMeOMeCOOHOMgBrNONCN图1邻茴香法合成路线图（Eprosartan）等7个品种。沙坦类药物具有高效、长 效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点, 并避免了非选择性ACEI类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。而4-甲基-2-腈基联苯作为除了依普罗沙坦（Eprosartan）外其它6个沙坦药物的关键中间体，在市场上已得到广泛使用。目前有浙江天宇药业、浙江华海药业以及江苏中丹化工等几家公司均已形成相当的生产规模。4-甲基-2-腈基联苯的合成方法主要包括Meyer邻茴香酸法(见图1)、Suzuki偶联法见(图2)以 及Kumada格氏法见(图3)等3种。ClCNPd(O)CNB(OH)2图2Suzuki偶联法合成路线图工艺优劣评价：该法合成路线长，生产周期长， 三废问题突出，原辅料消耗大，设备投入大，不符合清洁生产要求。收稿日期：2009-02-16作者简介：肖永鹏（1976-），男，湖北人，工程师，硕士，从事医药化工研发和生产工作。工艺优劣评价：该法合成路线简单，反应收率高，但使用了贵重的金属做催化剂，生产成本偏高。2009 年第 40 卷第 9期《浙江化工》-19-图3Kumada格氏法合成路线图工艺优劣评价：该法合成路线简单，原辅料简单易得，催化稳定，收率高，成本低适合规模化大生产。经综合比较，笔者长期从事4-甲基-2-腈基联苯的合成研究过程中，发现使用锰以及含磷卤化物联合催化可以取得明显的合成效果，大大提高生产收率，同时保证了产品质量。1实验部分1.1所用试剂对氯甲苯、邻氯苯腈、四氢呋喃、三氯化磷、工 业硫酸等均为工业级，另外镁粉、锰粉、溴乙烷为试剂级。1.2试验方法1.2.1 格氏试剂的制备向氮气保护的500mL三口瓶中加入新鲜处理的镁粉23g（0.9583mol）、四氢呋喃30mL以及溴乙烷3~5滴，慢慢升温，待瓶中引发后，开始滴加对氯甲苯的四氢呋喃溶液[含对氯甲苯115g（0.9091mol）和四氢呋喃320mL]，在滴加过程中，温度升至回流，保持回流滴加。滴加完毕，保持回流反应20h。 反应完毕。降温至10℃左右，密闭保存待用。1.2.24-甲基-2-腈基联苯的合成向1000mL带有回流管的三口反应瓶中加入锰 粉2.8g（0.05091mol）和无水四氢呋喃300mL，搅拌下滴加3.5g（0.0255mol）三氯化磷，滴加完毕，升温 到40℃，保温反应2~3h。反应完毕，冷却降温到室温，加入邻氯苯腈70g（0.5091mol），保持搅拌0.5h后继续降温至0℃，开始滴加上述（1.2.1）制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应10h，向反应液中慢慢加入稀硫酸酸解，酸解完毕，静置分层，水层用乙酸乙酯200mL提取两次，合并有机层，用少量水洗涤， 浓缩有机层，减压分馏出产品75g，收率为76.2%， 产品外观呈类白色针状结晶，熔点：49.5~50.5℃，纯 度达99.0%。1H-NMR(DMSO-d6)＆（ppm）7.95（d,1H,J=8Hz）,7.78(t,1H,J=8Hz),7.69~7.32(m,6H),2.39(S,3H)。2结果讨论2.1 对氯甲苯与邻氯苯腈的配比对产品收率的影响在实验过程中，我们发现对氯甲苯与邻氯苯腈的摩尔配比对产品收率影响较大。表 1投料配比对产品收率（以邻氯苯腈计）的影响投料配比1.82.5产品收率/% 43.252.767.476.058.3注：投料配比=对氯甲苯：邻氯苯腈摩尔配比实验结果表明，对氯甲苯与邻氯苯腈的摩尔配比逐步增加后，产品收率也随着稳步提高，当其摩尔配比达到1.75~1.85左右时，其收率也升高到最高水平，随后产品收率