眼皮肤白化病常见亚型的基因与基因突变.docxVIP

中国优生与遗传杂志%%,年第!卷第!期·!!·眼皮肤白化病常见亚型的基因与基因突变李洪义!，吴维青!，郑辉（!#中山大学中山医学院医学遗传学教研室，广州，$!%%’#暨南大学医学院生理学教研室，广州，$!%()）关键词：眼皮肤白化病；酪氨酸酶基因；*基因；基因突变中图分类号：+)’,#!!文献标识码：-文章编号：!%%(.’$)（,%%,）%!.%!!.%,白化病（/0123245）是一组由黑素合成相关的基因突变导致眼或眼、皮肤、毛发黑色素缺乏引起的遗传性疾病。受累个体相应部位颜色浅淡或缺如，发育过程中眼部黑色素的缺乏又可导致视网膜中央小凹发育不良、视神经通路异常，出现眼球震颤、斜视、视力低下等。皮肤缺乏色素的保护，对紫外线敏感，易于患皮肤癌。全身各部位均有色素缺乏的称为眼皮肤白化病3:684/0123245，;-），仅有眼部症状的称为眼白化病（6780/=/0123245，;-）。根据涉及基因的不同，白化病可以分成十二种亚型，即眼皮肤白化病!（;-!,）、?:=5/34@A.*8B0/@综合征!.(型、C:B2/@.?2D/4C2综合征、眼白化病（;-），它们分别是由酪氨酸酶基因（9A=6423/4:，EF*）、*、EF+*.!、G-E*、?*H!、-IEJ)-、?*H)、?*H,、?*H$、?*H(、?H!、;-!等基因的突变引起［!，］。世界范围内;-的发病率约为!K%，%%%，其中由EF+基因和*基因突变引起的眼皮肤白内化病!型和#型分别约占,%L、$%L［)］，二者都呈常染色体隐性遗传（-+）。!#眼皮肤白化病!型（;-!）与EF+基因突变;-!是由于酪氨酸酶功能缺乏而引起的白化病类型。酪氨酸酶是黑色素合成过程中的关键酶。根据其是否还有残留的活性，将;-!分为;-!-和;-!J，前者活性完全丧失，全身各处均没有色素产生，并且终身不变；后者虽然最初也没有色素存在，但由于还有部分酶活性存在，随着年龄的增长，色素可以有所增加。眼部色素的增加尤为重要，能够使视力得到改善［,］。酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶，至少具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶种活性，催化黑色素生物合成过程中前两步反应，即酪氨酸羟化多巴和多巴氧化为多巴醌［$］。此酶由$’个氨基酸残基组成，包括M末端!个氨基酸的信号肽、两个铜原子结合位点（8-、8J）及末端疏水跨膜区域［(］。EF+蛋白的分子量为$$NI，糖基化之后分子量为($.O$NI。酪氨酸酶是酪氨酸酶基因家族中的一员，此家族还包括引起;-)的酪氨酸酶相关蛋白（!EF+*.!），以及引起小鼠H0/9A症状的酪氨酸酶相关蛋白（EF+*.）［O］。这三种酶的结构很相似，都包含了M末端信号肽、表皮生长因子相似区、胱氨酸保守位点、-和J两个金属原子结合部位、末端跨膜区和胞质侧短尾。它们形成的三级结构也相似。酪氨酸酶靠跨膜肽段固定于黑素小体膜上，参与黑色素的合成。EF+基万因方定数位据于!!P!,.P!，长度超过($@1，由$个外显子和,个内含子组成，其中第!子最长，几乎占了全部编码序列的一半。基因上游存在着E-E-、--E盒等调控序列［］。在!!Q!!至着丝粒区域，存在着一个EF+相关序列（9A=6423/4:.=:0/9:B4:P8:37:），是EF+第,、$外显子的同源序列（假基因），同源性高达’OL［’］。文献报道的EF+基因突变方式已经达到!!(种，其中大部分为错义突变，也包括移码突变、剪切位点突变、缺失突变等，参见图!。详细的突变情况可浏览国际白化病中心的白化病数据网页［］。从突变分布图可以看出，导致;-!的无义突变和移码突变相对随机地分布于酪氨酸酶基因的编码区域，而错义突变则大部分位于成熟多肽的氨基末端和中间区域，尤其是两个铜原子结合位点及其附近［!%］。在表皮生长因子相似区域，仅发现)种突变方式。从外显子上看，第!、、)、,外显子上的突变较多，第$外显子仅发现种。根据错义突变多簇集于8-、8J这一事实，曾推测这些突变或者影响酶与8原子的结合，或者干扰酶与底物的结合，从而影响酪氨酸酶活性［!!］。但是，后来的一些研究表明，;-!的发生可能还与酶蛋白在内质网（:3B8Q0/4527=:927808，R+）的质量控制（P8/029A7639=60）有关［!］。将正常的和突变的EF+基因在;H.O细胞中表达，观察表达产物早期的移行和成熟情况，发现突变后的基因产物并不能象野生型那样通过内质网（+R），最终移行入黑素小体，而是滞留在R+内。R+内的质量监控机制对蛋白质的微小异常高度敏感，因此酪氨酸酶即使只有很小改变都可能引起它在内质网内的降解，从而使得黑色小体内酶活性大幅度的降低甚是消失。这就可以解释那些位于非催化部位的突变何以引起表型严重的;-!-。对中国台湾人群中,个;-!患者进行基因筛