大黄素对肝纤维化大鼠pdgf-btgfβ1的影响(2003科技发展基金).docVIP

基金类型 □ 科研基金 ■中青年人才基金 □ 青年基金 科学技术发展基金 申请书 项 目 名 称：大黄素对肝纤维化大鼠PDGF－B、TGFβ1的影响 申 请 人： 工 作 部 门： 申 请 日 期： 一、简表 计算机录入号 研究 课题名称 大黄素对肝纤维化大鼠PDGF－B、TGFβ1的影响 项目 研究类别 ● 基础研究 ○●应用研究 ○试验开发 ○ 其他 申请金额 10，000元 起止年月 2003年10月至 2005年05月 申 请 者 姓名 性别 ●男 ○女 职称（或职务） 主治医师 学位 专业 消化内科 出生年月 19 年 月 工作部门 消化内科 项 目 组 合作单位 总人数 高级 中级 初级 博士生 硕士生 辅助 预期成果形式 ● 论文、专著 ○ 报告 ○ 新技术方法 ○新产品 ○ 其他 主题词 研 究 内 容 （1）主题词不多于3个 （2）主题词之间用逗号隔开 肝纤维化，血小板源生长因子B，转化生长因子β1 本课题以不同剂量大黄素干预四氯化碳（CCL4）制备的肝纤 维化大鼠模型，通过免疫组织化学ABC法检测肝组织血小板源生 长因子B（PDGF－B）、转化生长因子β1（TGFβ1）表达的变化， 探讨大黄素抗肝纤维化作用的可能机制，为其临床研究、应用奠 定基础。 二、研究课题说明 1.本研究课题的科学依据和意义(国内外研究概况、水平和发展趋势，立题的依据、学术特点和创新之处，意义和应用前景，主要参考文献目录和出处)： 慢性肝病是十分常见的疾病，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程，而肝硬化是危害人类健康的严重疾病。目前许多慢性肝病的病因尚无理想的针对措施，如乙型肝炎病毒，而肝纤维化是可逆的，肝硬化是不可逆的，因此寻求有效的防治肝纤维化药物、探讨其作用机制对防治肝硬化具有重要的理论意义和临床应用价值。 肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生，是慢性肝病最重要的病理特征，它是一种对损伤的修复反应，但过度的纤维化可使肝小叶结构紊乱，肝细胞总数减少。肝纤维化的发病机制尚不明了，目前认为[1~4]：（1）肝纤维化是各种原因引起的肝脏创伤修复反应，是由细胞外基质合成过多或降解减少所致，其主要病理特征为大量细胞外基质在肝组织中沉积，肝星状细胞（HSC）是肝纤维化细胞外基质的主要来源细胞；（2）HSC活化伴随的增殖、大量细胞外基质产生及有关细胞外基质降解酶合成异常等功能改变是肝纤维化形成的关键；（3）HSC可被损伤肝细胞、枯否细胞及活化的HSC等产生的细胞因子、氧自由基及其细胞外基质降解酶合成异常引起的细胞外基质改变所激活。其中细胞因子在肝纤维化中的作用引起了广泛重视，大量研究证实，肝纤维化形成过程中受到众多细胞因子调节，对细胞间质，尤其是胶原蛋白代谢有重要调控作用。实验证明，血小板源生长因子B（PDGF－B）是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞分裂增殖的能力。肝受损时，（1）大量分泌的PDGF－B 刺激HSC 增殖，转化为肝纤维样母细胞，合成大量细胞外基质沉积于肝细胞间质，促进肝纤维化发生；（2）PDGF－B能够促进肌纤维样母细胞产生胶原，尤其是Ⅰ型及Ⅲ型胶原；（3）PDGF－B 通过上调组织金属蛋白酶抑制剂抑制胶原酶的作用，以减少细胞外基质的降解[5]。此外肝脏受损后，经内皮细胞活化处理的转化生长因子β1(TGFβ1)也以旁分泌或自分泌的方式参与肝纤维化形成,其机制为（1）诱导肝细胞凋亡；（2）活化HSC和刺激其自分泌PDGF－B，并能增强HSC 血小板生长因子受体的表达，从而促进PDGF－B 对HSC的增殖；（3）增加Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白合成，并促进纤维连结蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、细胞粘和素、delorin和biglycan等细胞外基质成分的合成；（4）抑制基质蛋白酶的产生，从而减少细胞外基质降解，刺激结缔组织生成 [6]。 目前国内外仍无理想的抗肝纤维化药物用于临床治疗，探讨中草药及其有效成分治疗肝纤维化已是国内防治肝纤维化研究的热点。大黄素（Emodin）是从大黄中提取的主要有效成分之一，具有抗菌、抗病毒、增强机体免疫机能等多种药理作用[7～10]。近年来还发现大黄素对四氯化碳（CCL4）制备的肝纤维化大鼠模型具有治疗作用，可改善肝功能、降低血清透明质酸、层粘连蛋白、胶原蛋白等肝纤维化血清学指标、缓解肝组织纤维化程度[11～12]，但其作用机制尚不明确。 本研究以不同剂量大黄素干预CCL4肝纤维化大鼠模型，通过免疫组织化学方法检测肝组织PDGF－B、TGFβ1表达的变化，探讨大黄素抗肝纤维化作用