克雅病的研究进展.docVIP

克雅病的临床研究进展 Alex Shi 摘 要 克雅病是人类最常见的海绵状脑病，属于致死性的神经退行性疾病。克雅病被广泛接受的致病机制是蛋白质构象致病假说，但新的研究认为克雅病的发病与Prpsc 的沉积并没有很好的相关性，在无Prpsc条件下 ，Prpc本身亦可致病；散发型克雅病的发病率最高而变异型克雅病的发病年龄最早；Prpsc蛋白错误折叠循环扩增法和纳米共振器等技术在常规方法的基础上为朊粒的检测提供了新的选择；随着克雅病监测工作的深入，输血与血制品对克雅病传播的影响越来越受到人们的关注。 关键词 Creutzfeldt—Jakob 病，Prpsc，UPS，输血，单克隆抗体 朊粒体病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人畜共患性疾病。朊粒体病相同的病理为：中枢神经中致病性朊蛋白(Prpsc)的累积以及神经元空泡变性、缺失、神经胶质增生，淀粉样蛋白沉积及脑海绵状改变等。人朊粒体病包括克雅病(Creutzfeldt—Jakob disease，CJD)、遗传性杰茨曼-斯脱司勒一史茵克综合征(Gerstmann—Straussler—Scheinker syndrome，GSS)、库鲁病(kuru)和致死性家族性失眠症(fatal familial insom—nia，FFI)等4种，其中克雅病（CJD）最常见。CJD是发生在人类由朊蛋白(prion protein，PrP)引起的以海绵样变性为病理特征的亚急性或慢性海绵样脑病。按病因CJD可分为变异型克雅病(vCJD)、散发型（sCJD）、遗传型（gCJD）及传染型[1]。虽然在人群中的发病率仅为百万分之O.4—0.8，但近年却有持续上升的趋势[2,3]，在CJD中散发型朊粒体病最为多见，约占总发病率的90％。遗传性朊毒体病约占9％。传染性朊毒体病临床发病率低,约1％。本文仅就近年来克雅病研究进展做一简述。 1 克雅病的致病机理 朊粒(Prion)的致病机制，已被广泛接受的是蛋白质构象致病假说[4]。此假说认为Prpsc (prion protein，Pip)进入正常细胞后，可迫使Prpc或其前体转化为Prpsc，实现自我复制，并产生病理效应，也可能是因为Prpsc是1种对蛋白酶水解有一定抗性、高度不溶的蛋白质，故而沉积在脑内形成淀粉样斑块，并导致神经元功能改变，最终导致神经元变性，造成中枢神经系统弥漫性海绵状变性。但Piceardo[5]等通过临床研究发现，克雅病的发病与Prpsc的沉积并没有很好的相关性，少数有临床症状表现的克雅病患者脑中并没有检测到Prpsc，提出Prpsc在体内没有直接的神经毒性。例如：①把Prpsc接种至移除Prp基因(PRNP)的小鼠上，虽然Prpsc在胞质沉积并形成不溶性聚集物，但不产生神经毒性，说明Prpsc本身无神经毒性；②具有部分PRNP(缺少蛋白进入内质网所需的信号肽序列)的转基因鼠，高水平表达变异的Prp．引起小脑颗粒层神经元大量丢失；③过度表达Prp的野生型转基因鼠随着年龄增大自发产生神经退行性病变；④过度表达Prp但尚未出现症状的转基因鼠在PRNP沉默后可阻止正常Prp形成Prpsc，预防神经变性症状的发生；⑤感染Prpsc的小鼠脑组织中Prpsc的水平与神经症状的严重程度不相关[6]。以上现象均说明Prpsc诱导的神经变性改变并非单纯由Prpsc在胞内沉积引起，在无Prpsc条件下Prpc本身亦可致病。故有学者提出这样一种假说：神经退行性变不以Prpsc沉积作为初始事件，而由异常的Prpc在胞质积聚引起，所以Prp致神经毒性的关键因素似为首先出现胞质形式的Prpc。胞质形式Prpc可由于突变、折叠异常、生成过多或转运障碍等代谢改变或泛素蛋白酶体系统(UPS)功能障碍引起，其中UPS功能障碍使Prpc在胞内持续堆积。某些情况下，外源性Prpsc，可激发Prpc在胞内堆积，使Prpc发生构象改变形成Prpsc。 UPS能选择性识别并降解胞内折叠异常或损伤的蛋白质，保护细胞免受这些蛋白堆积所造成的损伤。近年来UPS在神经变性疾病中的作用受到了人们重视。UPS功能异常可能为朊蛋白致神经退行性变的一个胞内机制。 研究发现：UPS功能障碍可引起Prpsc在胞内积聚．导致神经元凋亡[7]。 。 Prp受UPS的调节，在内质网折叠异常的Prp将被逆转运到胞质被蛋白酶体降解。如用蛋白酶体抑制剂抑制蛋白酶体的活性将引起内源性Prp在胞质堆积，且Prp在沉积过程中可发生构象改变形成Prpsc，进而Prpsc恶性增殖使沉积物无法被UPS逆转，最终导致Prpsc在胞内大量沉积，诱发神经退行性改变。另一方面，朊粒体病中产生的异常蛋白Prp反过来又可抑制UPS的功能。Kristiansen等[8]研究发现，感染了Prpsc的神经元及成神经瘤细胞内的蛋白酶体活性