miRNA在免疫中的作用简述.docVIP

miRNA在免疫中的作用简述 胡靖宇 2010博 2010103040019 摘要： miRNA是一类非编码的RNA小分子，通过3′端的UTR区与目的mRNA作用，在转录后调控基因的表达，选择性降解mRNA或抑制靶基因翻译。miRNA介导的基因调控对许多细胞学功能都有至关重要的作用，例如细胞周期、分化、凋亡，差不多1/3的人mRNA都要接受miRNA调控。有一些证据指出miRNA可以调节免疫功能并阻遏自体免疫反应。这里，我们回顾了一些新发现，他们证实miRNA调控在免疫功能以及自体免疫和自身免疫病进展过程中，扮演者极其重要的角色。我们特别讨论了miRNA调节在天然免疫、获得性免疫、免疫细胞发育、调节性T细胞的稳定性极其功能中的相关作用以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮中miRNA的表达差异。 简介： miRNAs是一类长度在20-22个核苷酸的非编码RNA分子，于1993首次被人们发现[1,2]。目前，人们所熟知的miRNA功能是通过3′端的UTR区与目的mRNA作用，在转录后调节基因的表达，选择性降解mRNA或抑制基因翻译[3]。 随着越来越多的miRNA靶基因的发现，miRNA调控在细胞学功能中的重要作用变得越来越明晰。目前已知的miRNA对细胞功能的调控作用主要表现在诸如凋亡、细胞分化、细胞周期以及一些免疫功能中。到目前为止，miRNA数据库——miRBase所收录的miRNA序列已经超过8000种，他们来自于不同的物种，包括植物、动物、病毒等等[4,5]。单对人类来说，miRBase列出了超过800种的miRNA，有科学家预测差不多1/3的人mRNA都要接受miRNA调控[6]。 一. miRNA的生物源性和成熟方式 通过RNA聚合酶Ⅱ，由基因组染色体转录形成初级miRNA（pri-miRNA）[7,8]。在动物体中，miRNA的成熟需要两个主要步骤，涉及两个核酸酶ⅢDrosha和Dicer。首先Drosha和其伴侣蛋白DGCR8将初级miRNA加工成70个核苷酸左右的miRNA前体（pre-miRNA）分子[9-13]。然后，miRNA前体通过特异性识别，由跨膜蛋白Exportin 5/RanGTP从细胞核内转出[14-16]。当进入胞浆后，miRNA前体就被Dicer和其伴侣蛋白剪切成21个核苷酸左右的miRNA双链结构，接着，其中一条链被选择载入RNA诱导沉默复合体（RISC）中，这个过程目前还未完全了解[3,17]。一旦装载入RISC中，miRNA就会与其目的mRNA的3`UTR区结合，从而导致mRNA的降解或翻译抑制，其中的机制包括翻译蛋白的降解，翻译延伸的抑制，翻译终止子的预成熟，翻译启动子的抑制[18]。 最近，一个选择性Drosha独立miRNA成熟通路在秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和哺乳动物中被报道[19-21]。在这个通路中，短茎环基因内区被拼接成pre-miRNA类似物，称为“mirtrons”（pre-miRNAs/introns），这种分子可以行使miRNA生物学功能而无需经过Drosha介导的剪切过程。但是，相对miRNA来说，mirtrons的数量相对较少，大部分miRNA的成熟依然需要通过Drosha依赖性途径。 二. miRNA通路的细胞生物学和免疫学目标 RNA诱导的免疫复合物中的关键组分是Ago蛋白家族。在哺乳动物，有四种Ago蛋白（Ago1-4），但只有Ago2是miRNA或siRNA通路的功能组分。Ago2可以分解被miRNA和siRNA靶定的mRNA，并且还可作为RNA干扰的催化酶[22,23]。除了Ago蛋白外，miRNA功能实现还需要许多其他蛋白，包括GW182 和Rck/p54，这些蛋白均定为在离散的胞浆复合体中，比如GWB。2002年，在患有运动和感觉神经病变的自身免疫病患者血中发现这些局灶样小体[24]，随后，GWB血清反应在一些患其他疾病的患者血中被鉴定出，如神经症状（33%），舍格伦综合征（31%），以及一些自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮（SLE，12%），类风湿性关节炎（7%），原发性胆汁性肝硬化（10%）[25]。类似的局灶样结构在同期的酵母菌也被发现，文献中称为P小体或含Dcp局限灶[26–28]。 1994年，Satoh等人通过抗Su自体抗体鉴别出分子量为100/102和200kDa的自身抗原[29]。SLE、硬皮病、重叠综合症的患者血清中，出现上述自身抗原抗体免疫沉淀反应的高达20%[29]。2006年，Jakymiw等报道在风湿性疾病病人以及自身免疫模型小鼠中，抗-Su自身免疫抗体可以识别出RNAi/miRNA通路中的催化酶，其中包括Ago2、Ago1、Ago3、Ago4以及Dicer[30]。 复次，免疫荧光实验显示抗-Su自身