中枢神经系统药物穿透血脑屏障的研究进展.pdf

2015 30 7 West China Medical Journal Vol.30 No.7 Jul. 2015 1351 华西医学 , （ ） , , ·综述· 中枢神经系统药物穿透血脑屏障的研究进展 王焱超，梁锐超，方芳 四川大学华西医院神经外科（成都 610041 ） 【摘要】 血脑屏障通过限制化合物进入中枢神经系统而维持神经系统内环境的相对稳定，并保护神经细胞免 受有害物质侵害。但同时血脑屏障也限制了血液所运载的化合物与正常新陈代谢所必需的营养物质到达中枢神 经系统所需的通路。这种严格限制的存在导致药物难以进入中枢神经系统，这成为当前中枢神经系统疾病药物治 疗的关键瓶颈。因此，人们研发出了许多提升中枢神经系统内药物浓度的新方法。现就用于提高血液中药物穿透 血脑屏障效率的物理方法、药理学方法以及生理学方法研究进展作一综述。 【关键词】 血脑屏障；药物治疗；转运 血脑屏障分隔了血液和中枢神经系统的观点在 量＞ 500 ）、蛋白和肽类不能直接穿过血脑屏障。曾 100 多年前首次由 Ehrlich [1] 提出，他发现除脑和脊 有报道指出大约 98% 的小分子物质和几乎全部的大 髓外大多数器官可以被静脉注射的染料所染色。目 分子物质（相对分子质量＞ 1 000），如重组蛋白或者 前一般认为血脑屏障由中枢神经系统的连续毛细血 基因药物等都不能穿过血脑屏障 [2]。因此，为了进 管内皮及其细胞间紧密连接、完整的基膜、周细胞以 入中枢神经系统，大多数物质必须通过与血管内皮 及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成。其中 细胞腔面细胞膜上所表达的特殊转运体和（或）受 最主要的组成部分是中枢神经系统毛细血管内皮细 体相互作用从而穿过血脑屏障。目前已知的穿越血 胞间的紧密连接，其由细胞黏附分子所形成，不同于 脑屏障的机制主要包括以下几种：①水溶性小分子 其他器官的内皮细胞，因为中枢神经系统毛细血管 物质，如氨基酸、葡萄糖以及其他维持神经细胞生存 内皮细胞间紧密连接的存在故其表现出能够限制血 所必需的营养物质，通过血管内皮细胞血管腔面与 液与中枢神经系统间的分子运动的特点，即相对不 基底侧上所表达的转运体转运穿过血脑屏障；②相 通透性。这一特点为脑与脊髓抵御循环毒物和病原 对分子质量更大的和（或）亲水的物质，如激素、转 微生物提供了天然屏障，同时中枢神经系统内皮细 铁蛋白、胰岛素和脂蛋白利用血管内皮细胞的管腔 胞也具有一些备用的转运途径，如窗孔、跨内皮细胞 侧高度表达的特殊受体进行转运，这些受体的作用 特殊通道、胞饮小泡等，且其高度表达活跃的流出转 是介导化合物经过胞吞或跨细胞转运穿过血脑屏 运蛋白（流出泵），包括 p- 糖蛋白（P-gp ）、多重耐药 障；③小的脂溶性分子可经被动扩散穿过血脑屏障 蛋白 -1 （MRP-1 ）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP ）。此外， 进入中枢神经系统内，但其会与形成血脑屏障的血 血脑屏障还存在着一些有保护中枢神经系统作用 管内皮细胞管腔侧所表达的排出泵（如 P-gp、MRP 、 的酶，大量表达于具有丰富线粒体和高代谢的内皮 BCRP 等）接触而被泵出，并且其在穿入中枢神经系 细胞内外的降解酶对穿过细胞膜的溶质具有降解作 统之前会与血管内皮细胞细胞质存在的降解酶接触 用，从而保护中枢神经系统。 而被降解。 一些具有脂溶性、一定分子质量及电荷的小分 尽管经过了数十年的研究，如何使药物高效地 子物质能够直接从血液扩散穿越血脑屏障进入中 穿越血脑屏障依然是中枢神经系统疾病药物研发的