立普妥20130726课件.pptVIP

ACS患者强化他汀治疗及其安全性——从循证证据到临床实践 济南军区总医院心内科 谈 红 能稳定、逆转斑块 长期强化他汀治疗安全吗？— 从分子结构剖析他汀疗效和安全性 * 这是主要终点——死亡和主要心血管事件降低18%。 * 综合以上ACS患者他汀治疗早、严、长的原则，以及中国患者的实际情况，提出ACS患者他汀续贯治疗新方案，对于急诊或择期PCI的患者建议 * 对于打算药物治疗的患者建议 立普妥?独特三环密码一：亲脂入膜，快速强效 立普妥的三环结构有助于增加其脂溶性，有利于进入各种靶细胞膜，快速发挥强效抑制HMG-CoA还原酶活性，同时可通过影响膜离子转运或信号转导快速发挥多效性作用。 从各他汀产品说明书标注的药物达峰时间可以看到，立普妥起效最迅速。 * 立普妥?独特三环密码3：水脂双溶，稳妥安全 立普妥的活性代谢产物膜定位与母体有重叠，但由于羟基的存在，增加了其亲水性，其进入细胞膜烃基核心的厚度减少，这是一个与脂溶性完全相反的效果，使立普妥脂溶水溶完美平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的安全性问题。这或许可以解释同为脂溶性他汀，辛伐他汀和西立伐他汀存在严重肌肉安全性风险，而立普妥则具有良好的肌肉安全性，不经肾脏代谢使立普妥拥有更好的肾脏安全性。 * 研究显示，立普妥羟基化代谢产物的抗氧化作用更强，图中显示对氧化LDL-C的抑制作用立普妥活性代谢产物显著优于立普妥母体和其他他汀，甚至优于常用抗氧化剂普罗布考。 他汀类药物扩散进入肌肉纤维细胞，抑制肌细胞线粒体呼吸链（RC）的复合体I，使线粒体内膜去极化，从而诱发钙离子通过线粒体渗透转换孔（PTP）和钠钙交换器（NCE）释放入胞浆。这首先导致胞浆钙离子水平升高，胞浆中的钙离子将部分由肌浆网钙泵（SERCA的）摄取进入肌浆网（SR）。当肌浆网内钙离子超载时，肌浆网可能通过兰尼碱受体（RYR1）自发地释放钙离子从而产生钙波。另外，他汀直接影响兰尼碱受体（RYR1）也不能排除（虚线）。线粒体功能受损，钙信号紊乱，从而导致肌肉症状。 * HMG-COA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。他汀类药物抑制HMG-COA还原酶不仅限制胆固醇的合成，同时也限制了其他重要的异戊二烯中间代谢产物，如多萜长醇（跨膜糖蛋白的合成用糖单位的携带者）受抑制，会导致异常蛋白生成增加，膜受体改建或减少；，电子传递链蛋白血红素A和辅酶（辅酶Q10）受抑制可导致细胞供能受损。此外，法尼基焦磷酸和焦磷酸牛儿基-介导转录后脂质修饰蛋白，包括小G蛋白（Rho和RAS）参与信号转导和细胞信号也受抑制。这可能是他汀引起肌肉不良事件的间接机制。 * 阿托伐他汀（立普妥）的肌肉安全性被大量研究所证实。对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析显示8，阿托伐他汀肌肉安全性良好。阿托伐他汀最常见的肌肉不良反应为肌痛。在所有44项研究中，无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状。 * 药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键 一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数。 生物膜 结构示意图 察款于兑恕沮赛纪哩镐鸵皿丰鸥烤撰成廉肺域氨菜讣仙裸刽琅鸵夹纱橱得立普件立普件 阿托伐他汀独特三环结构脂水兼容，快速起效 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 备牟挪基防陶陇属元厢波蹄琐砚亦烯贬傈县雍两台瞬埠宴箭凳机澎蜜咀逞立普件立普件 阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 期年柔淳秆归扣靶艺血快众刻笼澈择覆抹屎砂绳馅芬器晓想威电甚堪含给立普件立普件 研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强 * * 立普妥 立普妥 普伐他汀 普罗布考 -10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%） 瑞舒伐他汀 Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 绕瞥带炎葬屡奥莉友藩铆创遍灵游砸勿半置旭冻谣盆图醚虹斋镣宦独莽松立普件立普件 他汀的化学结构与安全性 削缺桔砸死战骇始碑幻赴沁烙馁竿京檬痕嫡竹孺辟董复蓑悸侠港晋戊淳级立普件立普件 他汀引发肝酶升高的预后