缺血和再灌注损伤.pptVIP

缺血-再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury ;目 录;一、概 论; 氧反常： 钙反常： PH反常：;血管;缺血再灌注损伤的普遍性 ： 不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。 1960年，Jenning提出心脏I/R I(MIRI) 1968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤I/R I 临床现象: bypass surgery (搭桥手术) shock treatment（休克治疗） organ transplantation(器官移植) thrombolysis（溶栓疗法） ;I/R I 的原因和条件;二、缺血-再灌注损伤的机制;（一）自由基的作用;1）自由基（free radical)的概念和类型;活性氧（reactive oxygen species ROS）： 由氧自由基（O2? OH?）、H2O2和′O2 组成;自由基是共价键化合物均裂的产物，在体内存在的时间短（平均寿命仅1ms），化学性质极其活泼，易和其他物质反应形成新的自由基，呈现自由基的连锁反应；易于失去电子和夺取电子，特别是氧化作用很强，具有强烈的引发脂质过氧化作用。 生理情况下，可经细胞内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶及时清除，对机体并无有害影响。;2）自由基的代谢; H2O2的生成途径： O2?– 歧化反应： SOD O2?–＋ O2?– ＋2H + H2O2 ＋ O2 ;O2?–＋ H2O2;2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制;⑵ 中性粒细胞----呼吸爆发：白细胞源性;⑶ 线粒体----单电子还原增多：;3. 自由基介导缺血-再灌注损伤; 诱导炎症介质产生 ROS激活PLA2 ? 促进自由基产生和脂质过氧化 产生PGs、TXA2、LT等高度生物活性物质;2）蛋白质变性和酶活性降低 自由基?细胞结构蛋白和酶的活性中心的巯基氧化，形成二硫键，引起蛋白质分子变性、聚合、降解甚至肽链断裂。 丙二醛（重要的交联因子）?胞浆蛋白和膜蛋白及某些酶交联成二聚体 ，导致蛋白质（酶）变性和功能丧失。大分子物质交联后沉积在细胞内，呈褐色，与老年斑有关。 ;氨基酸 氧化;3）DNA断裂和染色体畸变 自由基对细胞的毒性作用和损伤细胞基质，主要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂。80％为OH?所致。 使核酸分子的完整性破坏，导致染色体畸变，发生遗传突变或细胞死亡。 线粒体DNA损伤：诱导细胞凋亡。;HEALTHY CELL (left) | FREE RADICAL DAMAGE (right);（二）细胞内钙超载 （Calcium overload）; 1. 细胞内钙稳态调节 2. 再灌注时细胞内钙超载的机制 3. 钙超载引起再灌注损伤的机制 ;1. 细胞内钙稳态调节 ;⑴ Na+-Ca2+交换异常： ①细胞内高Na+对 Na+／Ca2+交换蛋白的直接激活 ②细胞内高H+对 Na+／Ca2+交换蛋白的间接激活 缺血时：细胞内Na+↑，细胞内酸中毒 H+↑ 再灌注时：能量和PH恢复，细胞内外PH梯度差激活H+-Na+ 交换，细胞内Na+↑↑→激活Na+-Ca2+交换蛋白→细胞外 Ca2+ 大量内流。 ;H+;缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增多：;Gq; ⑵ 生物膜的损伤： 细胞膜损伤： 缺血或无钙液灌流时细胞外板与糖被表面分离； 再灌注时磷脂酶激活→降解膜磷脂 再灌注时氧自由基→细胞膜脂质过氧化↑。;3. 钙超载引起再灌注损伤的机制 1）线粒体功能障碍: ATP减少 2）激活磷脂酶: 生物膜结构损伤及细胞凋亡 3）再灌注性心律失常: Na+-Ca2+交换致一过性内向离子流 4）促进氧自由基生成: 激活Ca2+敏蛋白水解酶 5）肌源纤维过度收缩：肌肉挛缩、断裂，细胞骨架破坏;钙超载的发生机制及其影响;（三）白细胞的作用（leukocyte） ;微血管损伤：无复流现象 微血管内血液流变学改变:滚动现象 微血管口径狭窄: 缩血管物质的释放(ET、TXA2), 内皮细胞肿胀 微血管通透性增高;