酰化反应酰基.PPT

第一讲 药物合成技术－－酰化技术(4-1) 制药工程教研室 蒋翠岚 工作任务 围绕典型产品的生成过程, 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品. 学习目标 l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用； l 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 l 掌握生产中操作及注意事项 第四章 酰化技术 第一节 概述 一、酰化技术 酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫　等原子相连 　　　　　　　的氢被酰基取代的反应。 酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基 　　　　　后所剩余的基团。 反应通式 　　　 式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等。 概述 二、常用酰化剂及其活性 常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 酰化剂的活性规律： 　　　　当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—　的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大） 常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为： 概述 三、酰化技术在化学制药中的应用 永久性酰化　制备含有某些官能团的药物 保护性酰化 　(在“基团保护”中讲） 　 通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是一些药物的必要的官能团。 　　如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药盐酸普鲁卡因、β－内酰胺类抗生素等。 　　如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。 第二节　N－酰化 制备酰胺类化合物 被酰化物为胺类 反应过程 被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 活性规律 伯胺仲胺 位阻小的胺位阻大的胺 脂肪胺芳香胺 N－酰化常用酰化剂 　 羧酸酰化剂 　 羧酸酯酰化剂 　 酸酐酰化剂 　 酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1.反应过程 2.适用对象　活性较强的胺类 3.反应条件 酸过量 脱水 催化剂 脱水方法 高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水 　　例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。 反应精馏脱水法 　主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 　　例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与 　　　　　　　　　芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺 催化剂 强酸作催化剂 　适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂　适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 或胺类 常用的此类缩合剂有 DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。 二、羧酸酯酰化剂 反应过程 二、羧酸酯酰化剂 1．反应物活性 对于羧酸酯（RCOORˊ） 电性　有吸电子取代基则活性高，易酰化。 位阻　若酰基中R空间位阻大，则活性小 离去基团的稳定性　离去基团越稳定，则活性越高 对于胺类 胺的碱性　碱性越强，活性越高 空间位阻　空间位阻越小，活性越高 　　但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。 生成稳定的六元环实例 哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6） 催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成 羧酸酯酰化剂 2．催化剂 强碱作催化剂　由于酯的活性较弱，因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 　　常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 反应物胺作催化剂　过量的反应物胺也可起催化作用。 催化剂的选择与反应物的活性有关　反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。 　在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率 羧酸酯酰化剂 3．活性酯 　　制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去 羧酸酯酰化剂 4.生产实例 头孢噻肟酸的合成过程 头孢噻肟酸的制备操作过程 将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中 降温 加入三乙胺、活性酯，反应 检测终点 至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成 过滤，得头孢噻肟酸粗品 头孢噻肟酸制备操作注意事项 水和丙酮的配比 三乙胺用量及滴加速度 活性酯质量