P-糖蛋白在血脑屏障中的作用.pdfVIP

P一糖蛋白在血脑屏障中的作用 何治1工’．陈涛1”。姚岚3 (1三峡大学医学院，湖北宜昌443002；2三峡大学中药药理三级实验室； 3三峡大学生物技术研究中心) 关键词：神经系统疾病；血脑屏障；P．糖蛋白 中图分类号：B742文献标志码：A 文章编号：1002-266X(2011)2s-0113-02 1970年，Biedler等在放线菌素处理的中国仓鼠细胞和性；③两种底物可与之竞争性结合。因此，当两个亲和力不 小鼠自血病P388细胞中首先发现多药耐药(MDR)现象；继同的底物同时存在时，亲和力大的底物易与P-gP结合后被 之，Juliano等在中国仓鼠卵巢细胞MDB株的细胞膜上分离 泵出细胞膜外；亲和力小的底物与P-印结合的少，易在细胞 内蓄积。 出一种磷酸糖蛋白，即P一糖蛋白(P．gp)。P．印是MDR基因 表达的产物，具有ATP依赖性药物外排泵的功能，能使细胞 目前，在体外培养的鼠、牛、猪等脑毛细血管内皮细胞中 内的药物泵出细胞膜外，降低细胞内的药物浓度。MDR基 均发现P-印表达，且其可明显减少典型底物在细胞内的积 因属于小的基因家族，人类的MDR基因有两个基因亚型，即 聚，这种作用可被MDR逆转剂所阻断。Dan等Ho报道，多潘 立酮(DOM)为多巴胺受体拮抗剂，是P-gp底物；正常时进入 MDRl和MDR2。啮齿类动物的耐药基因有mdrla、mdrlb、 脑组织的浓度很低，脑缺血10、20min后，DOM浓度分别增加 mdr2三种，前二者与MDR有关，后者参与磷脂转运。研究 3．4、3．6倍；同时注射P一印逆转剂维拉帕米后，正常时和脑缺 证明，P-gP及MDR基因编码产物多表达于肝脏胆小管、肾 脏近曲小管、胰腺胰导管细胞等，在血脑屏障的毛细血管内 皮细胞、妊娠子宫内膜、胎盘及睾丸也有表达。本文结合文 正电子发射断层成像技术研究P-gp药物外排泵功能时发现， 献对P-印在血脑屏障中的作用综述如下。 大鼠注射维拉帕米0．1mr／kg后，再按0、10、15、25、35、50mr／ 1 P—go在血脑屏障中的表达 目前，许多研究发现P-gP定位于脑毛细血管内皮细胞的 维拉帕米表观分布容积明显高于未注射CsA的大鼠。 3基因剔除小鼠的研究 管腔侧。．Kamey81na等…研究发现，P-印定位于人脑组织及牛 脑组织毛细血管内皮细胞管腔侧；在共聚焦免疫荧光显微镜 Wang等L¨观察了地高辛在缺乏MDR基因大鼠脑内的 1 8、24h后，地高辛 吸收和分布影响，大鼠静注CsAmg／kg 下，可见C219染色大鼠脑组织内皮细胞的管腔侧有P-gp表 在其脑内的浓度分别是正常大鼠脑内浓度的26．3、55．2倍。 达。Beaulieu等幢1采用二氧化硅结合多聚阴离子灌注法证 实，P-印主要位于大鼠脑组织内皮细胞管腔侧。也有报道认 内的浓度均高于野生型小鼠。Cistemino等哺1采用原位脑灌 为，在人类及一些灵长类动物中，P-gp表达在其脑组织中。而 注技术观察了秋水仙碱、长春碱、多索鲁比辛、吗啡在基因剔 非毛细血管内皮细胞中；采用单抗JSB．1及免疫染色技术，可 除小鼠及野生型小鼠脑组织内的浓度，发现上述药物在基因 在顽固性癫痫患者的星型胶质细胞中发现P-gp表达，而正常 剔除小鼠脑组织内的浓度分别比野生型小鼠提高3．0、2