度冷丁杂质杂质-湖南大学.PPT

第十四讲　药物的杂质检查 湖南大学化学化工学院 药物分析教研室 内容提要 药物杂质概述 一般杂质 特殊杂质 杂质检查的一般步骤 药物杂质 药物杂质是指原料药中无治疗作用、影响稳定性和疗效、甚至影响人体健康的成份。简言之，即非药用成份。 如：度冷丁中的两个杂质。 为什么药品杂质控制如此重要？ 杂质可影响药物的定量　　如：水份 杂质可能降低疗效　如：对乙酰氨基酚中的杂质对氨基酚 杂质有可能产生毒性　如：重金属铅 药物原料药的要求 没有特殊说明的情况下，药物原料药纯度要求通常在98.0%以上。此纯度一般分析纯的化学物质也能达到。 但药物原料药还要求检查其它杂质。因此，同一名称的物质，药用级别的要求要高于其它用途。 如： 　　药用硫酸钡：检查可溶性钡盐、重金属（铅）、砷　 　　化学试剂硫酸钡：不检查可溶性钡盐 药物杂质的来源 生产过程中引入（合成原料的杂质或中间体杂质） 贮存过程中产生 如：对乙酰氨基酚可能合成过程中引入对氨基酚、对氯苯乙酰胺，也可能在贮存水解过程中产生对氨基酚。　 药物杂质的分类 一般杂质：多种药物中可能存在的杂质，如：水份、重金属、氯化物、铁盐、易炭化物、残留溶剂等。 特殊杂质：与特定药物相关的杂质。如：乙酰水杨酸中的微量水杨酸；对乙酰氨基酚中的微量对氨基酚；哌替啶中的系列杂质等。特殊杂质可以是已知化学结构的，也有可能是未知化学结构的。通常后者被称为“有关物质”。 示例：氯氮平 特殊杂质 药物杂质检查的意义 有利于药物的制备 　如：药物中存在的一些无机盐类、水份，可能影响药物制成相应的制剂。 有利于控制药物的安全性 　有害的杂质，如不控制在有效的范围，将引起安全性问题。如：重金属铅、一些药物的特殊有害杂质。 有利于控制药物的稳定性 　药物的水份超标可影响贮存稳定性，铁盐可致酚类药物显浅红色、某些杂质可能促进药物降解等。 药物杂质的要求 药物中的杂质多数要求作限量检查，少数要求作精确测定。 限量检查：不超过某一含量即可，不需作精确测定；或作精确测定，但不要求报告含量，只需报告是否超过限量。 杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。 限量表示(g/g) ：百万分之几（10-6）、百分之几（%） 　如： 杂质检查的常用方法 化学法 显色反应　如：三氯化铁与阿司匹林中微量水杨酸反应 沉淀反应　如：肼屈嗪中的游离肼可也水杨醛反应生成沉淀 生成气体　 滴定法　如：硫酸亚铁中高铁盐的检查 　 杂质检查的常用方法 色谱法 薄层层析 高效液相色谱 气相色谱　　一般用于残留溶剂的检查 杂质检查的常用方法 光谱法 紫外光谱法 红外光谱法　　常用于一些晶型的鉴别 原子吸收分光光度法　一般用于药物中重金属的检查 杂质检查的常用方法 其它法 热分析法　常用于水份分析或不同晶型 酸碱度检查法　　　 物理性状检查法　　如：阿托品为外消旋体，不得检出左旋的莨菪碱。 药物中一般杂质的检查 氯化物的检查：　氯化银沉淀法 硫酸盐的检查：　硫酸钡沉淀法 铁盐检查法：　硫酸氰盐法（红色） 重金属检查法：没有特殊说明的情况下，是指铅。可采用硫代乙酰胺或硫化钠法。 砷盐检查法：古蔡法（砷斑法）、二乙基二硫代氨基甲酸银法。 干燥失重测定法 常压恒温干燥法　适合于受热较稳定的物质 减压干燥法及恒怛减压干燥法　适合于熔点较低或受热易分析的物质 干燥剂干燥法　适合于受热易分解或升华的物质。常用干燥剂有五氧化二磷、硅胶。 热重分析法　样品用量少 水份测定法 卡尔.费休法 甲苯法　 有机溶剂残留量测定法 　　有机溶剂 限度,%　 限度,% 　　　 苯　　 0.01 0.0002 氯仿 0.005 0.006 二氧六环 0.01 0.038 二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶 0.01 0.02 甲苯 0.01 0.089 环氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(2000) 炽灼残渣的检查 主要是检查药物中存在的无机杂质，或者是有机药物经炭化后产生的与硫酸成盐的无机杂质。 一般加热至700-800度。 如后续还要检查重金属，则加热至500-600度。 易炭化物的检查 是指遇硫酸易炭化或氧化呈色的微量有机杂质。 这类杂质一般是未知