原料药主档案精实审查重点与考量-财团法人医药品查验中心.PDF

原料藥主檔案精實審查重點與考量 黃克理 1 依據 TFDA署授食字第 1001403285號函文公告 《原料藥主檔案 （DMF ）核 備及國產原料藥查驗登記精實送審文件資料 》，提供經美國FDA 、歐洲EDQM 、 歐盟 EMA 、日本PMDA或 《藥品查驗登記審查準則 》所稱之十大醫藥先進國家 審查通過該原料藥之官方核准證明文件，或是已有十大醫藥先進國家上市製劑產 品使用該原料藥之官方核准證明文件者，可以精實案件方式申請原料藥主檔案審 查，所應檢送之技術文件資料可參考 TFDA署授食字第 1021401257號函文公告 《原料藥主檔案技術資料查檢表 》。 表一、原料藥主檔案一般案件與精實案件審查重點概要 一般案件 精實案件 依據 TFDA署授食字第 1021401257號函 1.起始物資料（包含來源、規格、檢驗成 文公告 《原料藥主檔案技術資料查檢 績書等）。 表》，並以CTD格式檢送技術文件資料。 2.反應步驟及流程圖（敘明產率、下料量 等）。 3.反應途徑中所使用之各種有機溶劑、催 化劑、試劑等參與物。 4.原料藥（成品）及中間體之檢驗規格、 方法（可列方法依據）及成績書。 5. 安定性試驗條件及試驗結果。 針對送審時所應提供的資料，審查重點與考量可分為下列要點且逐一敘述 之。 1. 由於目前申請精實審查所提供 之證明文件除 CEP外，仍無法取得該國之審查 報告，故應提供下列原料藥資料以供確認其品質與一致性。 2. 摘要 ： 原料藥的摘要包括結構式、化學名、物化性質、與製造方法依據 （必要時） 等。由前兩項資料得知原料藥的類別、是否存在異構物、屬酸或鹼類、是否為鹽 類或帶結晶水等，並且可由結構初步了解該化合物的安定性；若適用，檢送資料 可說明化合物的物理狀態、溶解度 （如在水、有機溶劑、酸性或鹼性溶液之溶解 度等 ）、吸溼性、分配係數、解離常數（pKa ）、等電點（pI ）、熱力學分析（如 1 財團法人醫藥品查驗中心藥 劑科技 組 RegMed 2014 Vol. 46 4 TGA 、DSC ）、熔點或沸點、比旋光度等，因目前送審之成分非屬新成分 ，在公 開資訊可取得上述物化性質 ；然製造廠為迴避原開發廠之專利布局，可能開發出 不同晶型之產品，其物化性質則可能稍有不同，因此製造廠需檢送以該公司所製 得原料藥所測得之物化性質；若製造方法特殊，由專利與文獻資料得知其製造方 法依據，並製程中應管控之關鍵處，有助於評估製程與製程管制項目與參數之適 當性。 3. 製造說明 ： 為確認所提供之原料藥主檔案資料是否與所提供證明文件的原料藥為相同 製造廠，應提供原料藥製造廠名與廠址資料。 為掌控原料藥的品質，原料藥製造方法、批量大小、反應物、反應試劑、催 化劑與溶劑之用量、製程中起始物與中間產物的品質管制、及關鍵步驟的管控為 非常關鍵資料，上述項目若有變動，可能會造成新不純物的產生或不純物含量增 加，故皆應提供；若有重製 （re-process ）或重做 （re-work ）步驟亦須說明；若 為發酵/ 萃取再經合成所得，發酵/ 萃取與合成的步驟與製程管制的資料，均應提 供；若欲回收溶劑，回收溶劑之規格亦應提供。 審查時依科學知識、專利與文獻資料，判斷製程的合理性、物料管控與製程 管控的適當性、回收溶劑規格之適當性、推測製程可能產生的不純物、並評估所 宣稱起始物之規格管控是否適當，起始