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新版标准及HVAC系统 邓海根 2010-03-28 BJ 功能示意/理解要求 我国GMP修订概况 基本要求字数：~3.2万 14章，316条，其中第14章术语：44条 欧盟基本要求-2008：~2万字(不含原料药) WHO 通则-2007：~2.5万字 WHO 1992：3.6万字(包括通则、无菌药品和原料药) 我国GMP-98修订：基本要求~0.8万字 修订使我国的GMP标准，从半封闭的状态，迈向世界，具有里程碑的意义 ? GMP基本要求 无菌药品 新版规范基本等效于WHO GMP “基本要求”系统强化了GMP管理软件 ＋ 其它附录 通 则 中文字数 无菌药品 小计 WHO GMP 2.6 万 1.3 万 3.9万 EU GMP 1.77万 1.3 万 ~3.1万 FDA CGMP 1.99万 7 万 ~9 万 中国GMP 0.74万 0.15万 ~1 万 无菌药品修订重点 无菌药品附录 篇幅：约1 万多字，与WHO、欧盟相近 使我国洁净级别的划分与国际标准一致 增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章 培养基模拟试验取国际统一的标准 冻干半压塞：B+A；轧盖：C+A，静态A级送风 强化了无菌生产的全过程监控 为实施国际化标准，保证安全用药创造条件 ISPE对欧美标准的对比表 文献 标准说明 级别 ISPE 无菌指南 环境级别 5 7 8 CNC+ 局部监测* CNC 欧盟附录-1 2009-03 PIC/S 2007 级别规定 A B C D 不规定 静态 微粒最大 允许数/m3 0.5μm 3520 3520 352,000 3,520,000 － 5μm 20(ISO4.8) 29 2,900 29,000 － 动态 微粒最大 允许数/m3 0.5μm 3520 3520 3520,000 Not defined － 5μm 20(ISO4.8) 2,900 29,000 Not defined － 微生物最多允许数/m3 ﹤1 ﹤10 ﹤100 ﹤200 － CGMP-2004 动态 微粒最大 允许数/m3 0.5μm ISO 5 100级 ISO 7 1万级 ISO 8 十万级 不规定 ** ISPE 微生物最多允许数/m3 ﹤1 ﹤10 ﹤100 不规定 － 1、欧美空气洁净度稍有差异。 2、美国：微粒只有“动态”，但考虑到良好设计规范，定期测定静态粒子水平，以考核系统总体完好性。 3、尽管在ISPE指南中讨论并在制药行业中采用非级别控制（Controlled Not Classified）的术语，美国没有与欧盟相同 的D级。如空气比较干净，不定级的控制区（CNC）不用高效过滤器在静态可达到ISO 8的要求。有关空气过滤器的详 细信息，见本指南第3章。因此，需监控而不定级别的控制区，相当于欧盟的D级。 4、无级别要求厂房的空气质量，如口服剂、包装、贮藏、密闭的生物药品、大多数原料药（无菌原料除外）以及原料 药中间体的生产厂房，在相关的ISPE中有详细的阐述。 法规上要求测试静态，以大粒子水平作为诊断系统、设备故障的手段 欧美级别大体一致，有一些区别，D区与我国非无菌药品有差异 标准修订带来的挑战 洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B； 洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉 无菌药品生产的监控要求 对C、D级，按质量风险管理监测 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVP… GMP“新”老标准比较 区域 98版风速、换气次数 新版风速、换气次数 增至% A A风速：~0.25米/秒 A风速：0.45±20%米/秒 180% 无菌 操作 C+A：A风速0.25米/秒，换气 次数约400次/ hr； 万级：一般按25次/ hr，综合 后约100次/ hr左右 B+A级：A风速0.45米/秒，换 气次数约为650次/hr； 背景B约25次/hr，有A级层流 同时运行时，灌装间综合后 ~150次/ hr； B区设置也有超过40次/hr的 ＞150% C+A C+A灌装间：~ 100次/hr C+A区灌装间：~100次/hr 基本相当 C 一般配液区：25次/hr 一般C区：~25次/hr 基本相当 D 原30万级：~12次/hr ~15次/hr 略有增大 压差 5pa，空气损耗约0.8次/ hr 10pa，空气损耗1.4次/ hr 略有增大 冻干半压塞瓶的传输(B+A)；小瓶轧盖: C+A；欧盟允许C+A，最低D+A HVAC-洁净区控制 GMP-98 换气次数：√ 自净时间： 压差：对外10；