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18 用于细胞繁殖/发酵制造原料药的特殊指南 3.发酵 3.1 未防止微生物污染，开罐才做应在受控环境中进行。 3.2 操作人员着装应适宜，并采取特殊的出来培养物的措施。 3.3 对培养过程关键操作参数的监控； 3.4 在使用后，应对细胞培养设备进行清洁和灭菌。同样，应对发酵设备进行清洁、消毒或灭菌。 3.5 如需要，在使用前应当对培养基进行灭菌，以保护产品质量。 3.6 应适当的程序测定污染，并决定即将采取的措施，对此，应当包括用来检测污染对产品的影响程序，排除设备的污染，使设备在后续批号中恢复到可以使用的条件。发酵工艺期间，应该鉴别所观测当的外来微生物，并在必要时应该评估其出现对产品质量的影响。 3.6 应保存污染事件记录。 4.提取、精制 4.1 精制过程应保持活性成分有恒定的质量； 4.2 使用后，定期进行清洗和必要的消毒； 4.3 适当的对环境进行控制，以便保持产品质量； 发酵控制缺陷项 1、工作细胞库重复打开，存在污染风险。 2、主细胞库应在另外的建筑物内进行备份保存。 3、接种操作存在风险。 4、染菌罐的分析调查资料不全，分析报告应附于批记录之后； 5、菌种等如果需要更换干燥器或所存放的冰箱时，需要有程序，不得随意更换。 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 * 6 文件与记录 文件： 所有制造相关文件都应按书面程序拟定、审核、核准和分发。 文件的发布、修订、替换和撤销应该 保留修订历史。 记录 6 文件与记录 记录 ＊记录的保存：记录的保存有效期后一年。复验期的保留至分销后三年。 ＊记录的填写：应在执行操作活动后，即刻以不易擦掉的方式填写。记录的修改应保持原记录内容可识读。 ＊打印记录和电子文档的管理。---签字和备份。强调可恢复性。 6 文件与记录 设备使用和清洁记录 原料、中间体、原料药的标签和包装记录 主生产指令 批生产和控制记录 实验室控制记录 批记录的审核（包括生产和检验记录） 文件与记录缺陷项 1、没有按照SOP的编制管理规定的要求来定期的审核其文件规程。 ? 在2007年5月10日定稿的SOP的编制管理规定中，要求所有的书面SOP应该每两年被审核一次。几乎所有的在2007年定稿的SOP的直到2010年10月才被审核。 ?记录中有以铅笔的形式记录； ?记录笔迹雷同。 文件与记录缺陷项 2、文件的编制、发布程序没有覆盖全部文件，已有程序没有100%执行。文件编写中经常出现非专业用语和非法定计量单位。 3、部分程序文件中的职责不明确。例如《文件的落实与检查管理制度》中应明确各类文件由谁监督检查，发现问题后的变更或培训的要求以及QA的审批等。 7 物料管理 ★关键原料供应商的评估体系： ◎经质量管理部门核准的供应商和核准的规格标准。 ◎关键原料的供应商不是制造商，应了解生产商的名称和地址。 ◎关键原料变更按变更控制。 ★书面程序阐明物料的接受、标识、待验、贮存、搬运、取样、检验、核准或拒收。 ◎接收及待检 ◎取样和检验 ◎贮存 ◎再评估 关注点：初步验收包装破损、日常搬运包装破损贮存异常如何处理 物料管理缺陷项 1、供应商评价不够充分 ? 公司通过了3家供应商（2家经过贸易商）作为甲醇的供应商。在收到的总共90批甲醇中有11批被拒收。即使物料被拒收的频率如此之高，也没有对于这些供应商实施评估审核。 2、原材料没有得到很好的控制来防止不同批号之间的混淆。 ? 批号为19-110102的草酸包括不止一个生产批号，至少00001201。仓库的操作员解释说他们将同一批运输来的相同物料定义为一个大成批号。对此我们是不能接受的。 ? 物料管理的文件中没有规定如何将物料定义为一个企业自己的批号，当同一批运输的物料多于一个生产批号时。 3、现场一包装贴有取样证的物料包装完好。 8 生产管理 8.1 生产操作 称重或计量应具有适用其用途的精密度； 物料被分出一部分留待以后生产中使用，应适用恰当的容器称装，并标识。 应当对关键工艺步骤的偏差进行调查，以确定受影响或受潜在影响批次的质量情况。 任何偏差都应记录和解释，关键偏差应调查。 对返工和重新加工的物料应恰当控制，以避免未授权使用。 8 生产管理 8.2 时间限制 生产时限、中间体和原料药贮存时限，清洗时限（清洗周期、清洗时间、使用后至清洗前时间、清洗后至使用前时间） 8.3 工艺控制与取样 关键工艺