拓扑异构酶Ⅰ抑制剂—伊立替康化疗相关性腹泻的分析.pdfVIP

中文摘要 拓扑异构酶I抑制剂…伊立替康化疗 相关性腹泻的研究 摘 要 目的：伊立替康属于拓扑异构酶I抑制剂，抗瘤谱广， 临床疗效较好，其主要剂量依赖性毒性有两种，1．腹泻， 尤其是迟发性腹泻，2．血液系统毒性。本文通过伊立替康 引起小鼠肠道特征性病理损害的研究，探讨该药剂量依赖 性毒性反应之～一迟发性腹泻的机制：通过给予不同抗 腹泻处理后小鼠腹泻的程度、肠道病理改善进行对比研究 探讨伊立替康化疗相关性腹泻的正确处理；同时探讨抗腹 泻药物与骨髓抑制的关系，有利于指导本药的最佳临床应 用。 方法：河北医科大学动物室提供的昆明种小白鼠，雄 性，随机分为6组。A组：给予0．9％生理盐水10 m1／kg， 腹腔内注射，连续4天；B组：给予伊立替康1．2mg／d， 腹腔内注射，连续4天；C组：给予伊立替康1．2 mg／d， 腹腔内注射，连续4天，同时给予易蒙停O．06mg／d，溶 于水后胃内灌注，连续2天；D组：给予伊立替康1．2mg／d， u 腹腔内注射，连续4天，同时给予奥曲肽5 g／d，皮下 注射，每日两次，连续5天；E组：给予伊立替康1．2mg ／dJ腹腔内注射，连续4天，同时给予碳酸氢钠30 rag／d， 溶于水后胃内灌注，连续5天；F组：给予伊立替康1．2 mg／d，腹腔内注射，连续4天，同时给予青霉素12Ⅲg／d， 链霉素6mg／d，溶于水后胃内灌注，连续5天。各组每 中文摘要 日观察体重变化、腹泻程度、用计数板计数血白细胞和红 细胞变化，第6天断头法处死小鼠，测定各组小鼠空肠、 回肠、盲肠和结肠内容物的pH值：取盲肠内容物用紫外 可见分光光度计测定13一葡萄糖醛酸酶活性：分别取空 肠、回肠、盲肠、结肠，组织切片用苏木精一伊红染色， 光镜下观察病理改变。 结果：1．小鼠腹腔内注射伊立替康可以引起迟发性 腹泻、小鼠体重减轻、骨髓抑制一白细胞计数和红细胞 计数减少。化疗后第5天，上述指标与化疗前相比，均 有统计学差异性，PO．05。伊立替康引起的肠道病理损 害为：肉眼可见的肠管肿胀，肠壁变厚，轻微出血点； 镜下可见：肠粘膜固有层和粘膜下层轻微的炎性细胞浸 润，绒毛水肿变短；空肠和回肠可见：粘膜上皮细胞空 泡形成，血管扩张，多形核细胞浸润；盲肠和结肠可见： 肠粘膜下水肿，上皮细胞不典型增生，杯状细胞增生， 陷窝尺寸和数量下降，陷窝内扁平上皮细胞增生，粘膜 表面有纤维、细胞碎屑和粘膜上细菌形成的伪膜样物。 其中空肠回肠上皮细胞空泡形成和盲肠结肠杯状细胞增 生为特征性改变。2．伊立替康化疗联用抗腹泻处理后， 血白细胞计数和红细胞计数仍有下降，化疗后和化疗前 相比有统计学差异，PO．05。抗腹泻药物不能预防和治 疗伊立替康化疗引起的另一剂量依赖性毒性一骨髓抑 制。3．伊立替康化疗联合应用抗腹泻处理，均可以使盲 肠内容物的13一葡萄糖醛酸酶活性下降，C组、D组、E 组和F组与B组相比，有显著统计学差异，PO．01。4． 伊立替康化疗联合应用抗腹泻处理，均可以改善小鼠肠 中文摘要 道病理损害，其中以奥曲肽疗效最好，肠道粘膜基本正 常，未见空肠回肠上皮细胞空泡变性和盲肠结肠杯状细 胞增生。5．伊立替康化疗联合应用抗腹泻处理，均可以 减轻小鼠腹泻的程度，缩短腹泻的时间。C组、D组、E 组和F组小鼠和单用伊立替康的B组小鼠相比，腹泻程 度有统计学差异性，PO．05。6．伊立替康化疗联合应 用抗腹泻处理，可以使小鼠体重改变减小。各试验组比 较：A组小鼠体重呈上升趋势，与第一天体重相比，平均体 重上升6克，为第一天平均体重的25％。其余各组小鼠体 重均有不同程度下降。从用药