第十一课细胞凋亡与疾病.pptVIP

细胞凋亡与疾病 Apoptosis and Disease §1. 概 述 一、细胞凋亡的概念 细胞凋亡（Apoptosis ）—— 在一些体内外因素 诱导下，细胞内的死亡程序被激活，而引发的有序 的细胞死亡。 又称为程序性细胞死亡（programmed cell death）； 凋亡有其独特的形态学和生物化学改变。 二、细胞凋亡的主要特征 （一）形态学改变 细胞表面微绒毛消失，与周围细胞脱离； 胞质浓缩，内质网扩张与胞膜融合（空泡），向表面突起（出芽）； 染色质浓聚在核膜边缘（核边集），核膜、核仁破碎，核染色质断裂为大小不等的片段； 胞膜内陷分割包绕胞浆、细胞器和核物质，形成凋亡小体，被吞噬细胞吞噬。 （二）生化改变 凋亡诱因 —→ 激活凋亡蛋白酶（Caspase） —→ 激活内源性核酸内切酶 —→ 裂解DNA，形成 180-200bp整数倍的寡核苷酸片段 —→ 电泳呈梯形 条带（ladder pattern)。 三、细胞凋亡的生物学意义 1. 维持内环境稳定，确保正常生长发育； 2. 清除异常细胞，发挥积极的防御功能； 3. 不足或过度可引发疾病。 §2. 细胞凋亡机制 一、细胞凋亡相关因素 （一）诱导性因素： 1. 理化因素：射线、紫外线、抗癌药； 2. 生物因素：细菌及病毒； 3. 激素和生长因子水平失衡； 4. 免疫因素：一些免疫分子诱导靶细胞凋亡。 （二）抑制性因素: 1. 某些细胞因子(IL-2、神经生长因子)； 2. 某些激素（ACTH、睾丸酮、雌激素）； 3. 其他：Zn2+、病毒（EB）、苯巴比妥等。 二、细胞凋亡的信号转导 可分为：① 死亡因子及其受体介导的凋亡； ② 线粒体损伤启动的细胞凋亡。 (一) 死亡因子及其受体介导的细胞凋亡 1.死亡因子及其受体 死亡因子（death factor）：TNF、FasL、TNF-相关凋亡诱导性配体。 死亡受体（death receptor, DR）：Fas、TNFR 为跨膜蛋白，胞外C端是配体结合区，胞浆N端含死亡结构域（death domain, DD）。 2. 信号转导 死亡因子（TNF、FasL ） 与受体结合 受体三聚体 与接头蛋白结合 激活Caspase8 引发级联反应 细胞凋亡 (二) 线粒体损伤启动的细胞凋亡 1. 线粒体膜通透性转换： 凋亡因子 ─→ 线粒体跨膜电位↓、电子传递脱耦 联 ─→ PTP开放─→ 膜通透性↑，线粒体释出AIF 、CytC、Apaf ─→凋亡。 AIF （细胞凋亡诱导因子）─→可快速激活核酸 内切酶，并增强Caspase3活性； 细胞色素C ( CytC ) 与Apaf（凋亡蛋白酶激活因 子）相互作用─→激活Caspases9 ─→激活Caspases 3，6。 2. 活性氧及胞内Ca2+改变： 线粒体损伤 ─→ 氧化应激 ─→ 胞内活性氧↑及 [Ca2+]i↑─→ ① 损伤DNA由野生型p53基因介导凋亡； ② 损伤膜结构─→脂质过氧化反应； ③ ATP↓使钙泵失灵促进[Ca2+]i↑─→激活核酸内切酶或PKC等途径，介导凋亡。 三、凋亡相关基因 凋亡相关基因指可诱导或阻止细胞凋亡的基因。 抑制凋亡基因：Bcl-2（属于Bcl-2家族）； 促进凋亡基因：Bax，Bid，P53 ； 对凋亡双向调控基因：C-myc，Bclx。 （一） B细胞淋巴瘤/白血病-2家族 （ B cell lymphoma/leukemia-2 ， Bcl-2家族） 含1个或多个BH（homologous domain）结构域， 分为3个亚家族： 1. Bcl-2亚家族： Bcl-2、Bcl-xl、 Bcl-w等（抑制凋亡）； 2. Bax亚家族： Bax、Bak、Bok等（促进凋亡）；