恩替卡韦合成路线图解.pdfVIP

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2007，38(1o) 恩替卡韦合成路线图解 沈国兵，张庆文 ，时惠麟 (上海医药工业研究院，上海 200437) 中图分类号：R978．7 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2007)10-0749—04 GraphicalSyntheticRoutesofEntecavir SHENGuo-bing，ZHANGQing-wen，SHIHui—lin (ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437) 恩替卡韦 (entecavir，1)，化学名为2．氨基．1，9． Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚 甲基化反应 二氢．9．[(1S，3R，4S)]．4．羟基．3 (羟 甲基)．2．亚 甲 得9。9与盐酸反应脱去氨基上的MMT和嘌呤环上 基环戊基]．6H．嘌呤．6．酮，由美国Bristo1Myers 的苄基得10，最后在三氯化硼作用下脱去碳环羟基 Squibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用 上的苄基得lC3_5]。 于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶 5也可先依次与叠氮钠和三苯膦 (TPP)反应得 (ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性 11，再和2．氨基．4，6．二氯嘧啶反应得12。12先与 病变的慢性乙肝 。本品为2’．脱氧鸟嘌呤碳环类似 亚硝酸钠和对氯苯胺反应，再在氢氧化钾溶液．甲 物，可通过抑制乙肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒 醇体系中反应得13，然后经锌．乙酸断裂偶氮键 DNA复制过程中的启动和延长步骤 [，z-。本文对1的 得14。14先和14C标记的原甲酸三乙酯反应，再与 合成路线综述如下 (图1)。 MMT．C1反应保护氨基得7，再按上法制得z4C标记 1 以环戊二烯钠 (2)为原料 的1[6J。 1．1 2依次与氯甲基苄 甲醚、由(+)．cc．蒎烯制备的 4也可先经钯炭催化氢化得15，再在对 甲苯磺 二蒎烯硼烷配合物 (Ipc：BH)反应制得手性中间体 酸 (TsOH)催化下与2，2．二甲氧基丙烷反应得16。 3，再在 乙酰丙酮氧化钒 [VO(acac)：]催化下经过 16在氢化钠存在下和2．[[(4．甲氧基苯基)二苯基 氧化叔丁醇环氧化得到4(96．9％ee)。4在氢化钠和 甲基]氨基]．6．苯 甲氧基．9H．嘌呤反应得17。173 碘化四丁铵作用下与溴苄反应得5。5在氢化锂作 Dess．Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得18。18 用下和6．苄氧基．2．氨基嘌呤反应得6。6经单对 甲氧 在锌．四氯化钛．二溴甲烷络合物的作用下进行亚甲 基三苯基氯甲烷 (MMT．C1)保护氨基得7，然后在 基化反应得19。19经稀盐酸脱保护得1 。 Dess．Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得8。8在 I．2 2依次与苯基二甲基氯硅烷 (PDMSC1)、二氯 乙酰氯和三 乙胺反应得对映异构体对27。27先在正 收稿 日期：2007．06．19 丁醇一水中用三乙胺回流开环，再用硼氢化钠还原 作者简介：沈国兵(1978)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成。 得对映异构体对28。28和拆分剂 ，R)．(一)．氯