注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(强克)说明书-附件.docVIP

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白使用说明书 【药品名称】 通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 商品名：强克 英文名：Recombinant Human TNF Receptor-Ig Fusion Protein for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti－Kangti Ronghedanbai 【性 状】 本品为无菌白色冻干粉针剂。 【主要成分】 每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。 【药理毒理】 1.药理 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是一个二聚体的融合蛋白，包含人75KDa肿瘤坏死因子受体（TNFR）（p75）的细胞膜外配体结合部分与人IgG1的Fc片段，包含934个氨基酸，表观分子量约为150K道尔顿（KDa）。 TNF是机体自然产生的一种细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。在强直性脊柱炎关节病变的炎症反应中，TNF起着重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）两类受体，它们均以单体的形式存在于细胞表面。TNF的生物学活性取决于它与细胞表面两类受体分子的结合。 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制是竞争性地与TNF结合，阻止TNF与细胞表面TNF受体的结合，抑制TNF的生物学活性。 2.毒理 小鼠急性毒性试验结果显示，静脉注射1.09g/kg剂量的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见毒性反应。猴长期毒性试验结果显示，每周2次连续皮下注射180天15.0 mg/kg剂量的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见有明显的毒性。 【药代动力学】 32名中国健康成年受试者单次皮下给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后，血清浓度-时间曲线在12.5mg、25mg、37.5 mg、50mg剂量范围内与剂量呈正比例增高。推荐剂量25mg和50mg后，峰浓度(Cmax)分别为1.5 ± 0.5和2.4 ± 0.88 μg/mL；达峰时间个体差异大波动于36-72小时间。AUC分别为213 ± 46和362 ± 148 μg·h/mL；消除半衰期(t1/2)约为60-90小时；表观分布容积Vd/F约为15～30L/kg，表明主要分布于血液；清除率CL/(F)约为0.1～0.2 L/h。在低剂量(12.5mg和25mg)时，男性的Cmax显著高于女性。 在19例中度活动性男性强直性脊柱炎患者中，研究了治疗拟采用两种给药方案进行多次皮下注射药代动力学研究。两种给药方案分别为皮下注射25 mg/次，每隔3天1次(25mg/次/3日)；和50 mg/次每隔7天1次(50mg/次/7日)。两组均在连续给药第5次后接近稳态，稳态浓度无明显差异，CSSmax分别为2.2 ± 0.5和2.5 ± 1.0 μg/mL；CSSmin分别为1.6 ± 0.3和0.7 ± 0.4 μg/mL。25mg/次/3日组Cmax和Cmin间差异较小。两种给药方案的首次与末次给药后药代动力学参数均无统计学差异。 猕猴药代动力学研究表明：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入体内后分布全身，不能穿透血脑屏障。平均血清组织浓度在12-24小时达到峰值，随后缓慢下降，10天仍未恢复正常，推测肾脏、胆汁和肠道可能是代谢部位。主要从尿中排泄，其次为粪排泄。 【适应症】 本品适用于中度及重度强直性脊柱炎患者。 【用法和用量】 本品应在医生指导下使用。成人推荐剂量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升灭菌注射用水溶解。 【有效性】 240名中度及重度活动性强直性脊柱炎患者参加了为期12周的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床试验。 双盲期，2周时达到ASAS20的比例安慰剂组为15.5%，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为58.3%，两组差异有统计学意义（P 0.001），说明注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗起效迅速，对病情改善明显。6周时达到ASAS20的比例安慰剂组为29.1%，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为69.5%，两组差异有统计学意义（P 0.001）。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组在12周时达到ASAS20的比例是81.0%，疗效持久稳定。对照组在开放期经过6周注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，在12周时达到ASAS20的比例是83.6%，治疗效果明显。 双盲期，不良反应发生率在注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白