第6章 神经甾体-课件.pptVIP

第六章 神经甾体 三、神经甾体及其受体在神经系统的分布 神经甾体受体在脑内的分布 四、神经甾体的合成代谢及其调节 （一）中枢抑制作用 （二）在学习记忆中的作用 （三）神经保护作用 （四）与性行为的关系 * * （Neurosteroids） 神经甾体除在脑及周围神经系统中发现外，体内某些内分泌腺体（肾上腺、性腺等）也能产生一些具有神经活性作用的甾体化合物，各类甾体物质（包括糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素），无论其来源如何，都可在脑内发挥重要的生理学效应。 第一节 概述 一、神经甾体的概念 神经甾体（Neurosteroids）是指存在于外周和中枢神经系统中，其生成及作用与神经系统密切相关的一类甾体化合物。 二、神经甾体的来源 一类是产生于神经系统，包括对神经系统有活性和无活性的甾体物质。 另一类是由传统的内分泌腺产生，对神经系统有活性的甾体化合物。 基因组效应（genomic effect） 非基因组效应（nongenomic effect） 三、神经甾体的作用机制 基因组效应 甾体物进入细胞膜 与胞浆受体结合→H-R复合物 H-R复合物进入核内 H-R复合物与核内受体结合 此复合物结合在染色质 的非蛋白质的特异位点上 调控DNA转录过程 细胞内生物效应 非基因组效应 甾体物质 与细胞膜受体结合→L-R复合物 离子通道 第二信使 酶活性 调控生物学过程 细胞内生物效应 甾体物质是一类脂溶性小分子物质，易于通过血脑屏障，在中枢神经系统中可对其结构和功能产生重要的作用。不仅外周内分泌腺产生的甾体物质在脑内具有神经活性作用，而且神经组织中也可产生具有活性作用的甾体物质。 神经甾体的生理学效应是通过与其受体的结合实现的，利用细胞内受体的检测技术发现，与DNA结合的类固醇受体在中枢神经系统内有着广泛的分布。80年代后，类固醇激素受体的免疫细胞化学和原位杂交技术的研究，确立了该类激素受体在脑内的分布。 其他脑区 海马、外侧隔区、齿状回、脑干、大脑皮质 盐皮质激素受体 其他脑区 海马、隔、下丘脑室旁核、大脑皮质某些脑区、腺垂 体促肾上腺皮质细胞 糖皮质激素受体 大脑皮质、丘脑、脑干、 脊髓 杏仁、隔、海马终纹床核、内侧视前区、下丘脑前区、 下丘脑外侧核、正中隆起、腺垂体 雄激素受体 其他脑区 内侧视前区、外侧视前区、下丘脑腹内侧核、基底内 侧下丘脑、正中隆起、腺垂体 孕激素受体 隔区、杏仁外侧核、海马、 下丘脑室周核 内侧视前区、下丘脑前部、下丘脑腹内侧核、下丘脑 前区、正中隆起、腺垂体、杏仁内侧核及皮质核 雌激素受体 中等密度分布 高密度分布 受 体 在神经系统内，神经甾体的合成在体内以胆固醇为原料，经过一系列的代谢变化，并有赖于各种酶的催化而合成。 不同部位酶的分布不同，因而各部分神经甾体的合成也有所区别，但神经甾体的基本结构都相似，均为由3个环己烷和一个环戊烷组成的环戊烷多氢菲核。 胆固醇经线粒体外膜上的苯二氮卓类受体复合物进入线粒体内，在线粒体内膜上的胆固醇侧链裂解酶系(20 α羟化酶、22 β羟化酶，P450SCC)的作用下，去除其6个碳原子的侧链，生成甾体激素的“祖先”— 孕烯醇酮（PREG）。接着PREG移出线粒体，经微粒体3β-羟类固醇脱氢酶／△5，4异构酶(3 βHSD)的催化作用，生成孕酮(progesterone)。孕酮在5α-还原酶的作用下，还原生成5α二氢孕酮(5α-DHP)。后者可进一步在3 α-羟氧化还原酶(3 α-HSOR)作用下，还原生成3α，5 α-四氢孕酮(3α，5α-THP)。 神经系统是多种激素的靶器官，经典的甾体激素对神经系统具有广泛的影响，而且在临床应用中有着较好的作用效果。 五、神经甾体对神经系统的作用 神经甾体对脑的发育、分化，对个体的行为等有着很大的影响，甚至发挥决定性的作用。在个体发育早期，性激素可以影响、改变神经系统的结构，使不同性别动物在神经系统的构造上出现性的分化，Phoenix等把这种作用称为组构作用（organization）。除性激素具有这种作用外，肾上腺皮质激素、甲状腺激素也有这种生理学作用。 当神经系统已发育成熟以后，神经甾体对神经系统仍具有重要的生理学作用。 神经甾体及其代谢产物作用于神经系统，主要的功能是调节神经元的兴奋性。现已知对神经甾体及其代谢产物中枢神经系统具有明显的抑制作用。 Figdor等在1957年首先在小鼠试验中发现，静脉注射黄体酮代谢物3α、5α-TH-PROG的水溶性酯可产生巴比妥类似的麻醉作用，并有较好的治疗指数。研究表明，黄