胰岛素抵抗大鼠肝脏组织PERK和ρPERK的表达及意义.pdfVIP

·中文论著摘要· 胰岛素抵抗大鼬干月彪目织PEIⅨ和p-PERK的表达及意义 刖 置 糖尿病(DM)是严重危害人类健康的常见病，目前全世界有1亿7千万DM患者， 预计在未来25年内DM患者将达到3亿6千万。临床上DM主要分为1型糖尿 肌、肝脏及脂肪等胰岛素靶组织胰岛素抵抗为主要特征。T2DM的发病机制目前 reticulum stress，ERstress) 尚不完全清楚，近年研究发现，内质网应激(endoplasmic 在肥胖所致胰岛素抵抗中占重要地位，与靶组织胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障 碍密切相关；因此ER应激在肥胖导致的胰岛素抵抗中的作用已成为当前糖尿病 研究的热点领域。 reticulum，ER)是细胞内重要的细胞器，是调节蛋白 内质网(endoplasmic 质合成及合成后折叠及聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所， 也是胆固醇和类固醇及许多脂质合成的场所。在缺氧、氧化应激、异常糖基化反 应以及钙离子稳态失衡等各种因素作用下，新生肽链的修饰折叠与组装受到干扰， 将引起未折叠蛋白在ER中堆积，使细胞产生内质网应激(ERS)，并激活未折叠蛋 白反应(UPR)信号转导通路，导致细胞自身通过改变其转录和翻译过程，减少蛋白 的合成，降低进入内质网的蛋白量，同时上调内质网中分子伴侣和折叠蛋白的表 达，增强内质网的蛋白折叠功能。细胞还可以通过上调内质网蛋白降解途径的相 关基因表达，加速未折叠蛋白的降解过程，以提高细胞在有害因素下的生存能力。 ERS是在应激条件下，为维持细胞内环境稳定，保持细胞生存，细胞启动的自我 保护反应机制。 研究发现，经过16周高脂饮食的小鼠和正常饮食小鼠相比，脂肪组织中ElLs N．terminal 的标志，如PREK磷酸化和C．Jun氨基末端激酶(c．Junkinase，JNK)活性 明显增高，并且JNK活性和XBP．1的剪接也明显增加，这些均提示肥胖可以导致脂 肪细胞ERs。但肥胖的脂肪组织中发生ERs的原因目前仍不清楚。但有以下几种假 说：①在营养过剩的情况下，内质网中蛋白质合成明显增加，诱发UPR；②过剩 的营养物质可以作为诱导ERs的信号，在肥胖状态下，血浆游离脂肪酸(FFA)水平 ．明显升高，研究发现，在肝细胞和胰岛B细胞中，FFA可以诱导UPR，但是在脂肪 细胞中，FFA对内质网功能的影响目前还不清楚，在3T3．L1脂肪细胞中，FFA可 ⑧肥胖时发生ERs的一个原因是葡萄糖缺乏状态，这在许多细胞，包括脂肪细胞中 都被认为是ERs的诱因。在肥胖的脂肪细胞中，因为细胞内IR，胰岛素信号通路受 到抑制，糖份摄取减少，细胞在葡萄糖缺乏或不稳定的情况下，容易发生应激。 Hosogai等。发现，肥胖小鼠的脂肪组织和野生型小鼠相比，会出现明显的低氧征 象，在培养的脂肪细胞中，低氧会诱导UPR，表现为Bip等表达增加，elF2a磷酸 化和XBP．1剪接增加。以上多种因素共同作用，相互调节，导致肥胖的脂肪细胞 发生ERs。 为了应对和适应ERS．细胞需要一条由ER至IJ核内的信号转导途径来提高ER蛋 白折叠能力，这条途径就是非折叠蛋白反应(UPR)。UPR主要包括3条信号通路。 transmembrane 分别由3种类型的ER驻留蛋白起始：l型ER转膜蛋白激酶(type．1ER killase likeERkinaSe protein IREl)、双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶(PKR factor6 PERK)和活化转录因6(activatingtranscriptionATF6)。另外。近来报道也从 不同的细胞中分离得到了其他类型的信号感受器和通路。UPR不仅增加了ER膜的 数量还增加了与蛋白折叠相关的分子伴侣和蛋白修饰酶的数量。同时还通过阻止 蛋白翻译减少