胆固醇酯转运蛋白抑制剂的对接和分子模拟研究.pdfVIP

摘要 胆固醇酯转运蛋白(Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP)是一种血 浆糖蛋白，它介导胆固醇酯 (Cholesteryl Ester, CE)从高密度脂蛋白 (High-density Lipoproteins, HDL)转运到低密度脂蛋白 (Low-density Lipoproteins, LDL) 和极低密度脂蛋白 (Very Low-density Lipoproteins, VLDL)，同时将等量的甘油三酯(Triglyceride, TG)分子反向转运。CETP 的转运 过程会降低有抗动脉硬化作用的 HDL 的血液浓度，并提高有致动脉硬化作用的 LDL 和VLDL 的血液浓度。因此，抑制CETP 介导的转运过程将成为一种治疗心血 管疾病的好方法。 实验以曾经报道过活性较高且有代表性的 41 个 CETP 抑制剂分子为研究目 标，采用Dock 6.2 软件，取复合物中原配体周围 10 Å 范围为活性位点对这41 个化合物进行分子对接。根据对接的结果，验证了抑制剂本身的生物活性与CETP 对接结果是基本一致的，并初步确定了抑制剂与受体相互作用的潜在结合位点。 通过Dock 对接研究，筛选出打分值和活性值最好的一类N,N-双取代的三氟 -3-氨基-2-丙醇类CETP 抑制剂化合物。为了深入的调查研究这些抑制剂化合物 对接过程中的作用位点和作用机制，我们利用AutoDock 软件完成了更细致的分 子对接工作，成功的确认了有效的活性位点。此外，为确保对接结果的科学性和 准确性，我们借助 Amber 软件进行了一系列的分子动力学模拟运算(Molecular Dynamics, MD)。 对接结果显示抑制剂与受体CETP 作用的活性区域主要分布在两个疏水区域 （P1 和P2），这两个活性位点可以有效地结合化合物的亲脂性侧链或基团，进行 有效的相互作用。通过实验，P1 的Val421 和P2 的Met194 氨基酸残基在构成疏 水区域上起着关键作用。在P2 区域的氨基酸残基Phe197 和Phe463 和配体分子 有着π- π双键共轭的作用。其它取代基比如：3-苯氧基上的疏水取代基同样促 进抑制作用，3-位的四氟乙氧基苯基引起的疏水性会优于一个较短的取代基所带 来的作用。 受体CETP 和配体抑制剂小分子的作用机制能够成功的解释为什么不同的抑 制剂结构会有着不同的抑制活性。我们期待这些发现能够为CETP 相关的心脑血 管疾病提供有益的信息和指导，从而能够设计开发出新的且更加有疗效的治疗药 物。 关键词：对接机制；胆固醇转运蛋白抑制剂；胆固醇转运蛋白；分子对接；分子 动力学。 Abstract CETP is a plasma glycoprotein that mediates the transfer of CE from high density lipoprotein to low density lipoprotein and very low density lipoprptein with a balanced exchange of TG. This transfer process can decrease the level of anti-atherogenic HDL, and elevate the level of pro-atherogenic VLDL and LDL. Therefore, inhibiting CETP would be expected to provide a potential therapeutic benefit for patients with cardiovascular diseases. In our study, we selected 40 compounds which obtained good biologic activities as ligands to dock with the CETP receptor by software Dock 6.2. The activ