基因(遗传)毒性杂质资料-上传.pptVIP

基因毒性杂质 （Genotoxic Impurities） 主要内容 背景知识介绍 确定毒性阈值的步骤 最大限度地控制杂质 基因毒性杂质与限度 主要内容 背景知识介绍 常见的基因毒性物质 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺 许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。 氨基糖甙类抗生素 大剂量、长期使用会引起耳毒性 有些特别敏感的病人，仅使用一次或短期使用，就出现了听力损失。 研究表明，他们的一个基因上有一点(mtl555G)与别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。 什么是基因毒性杂质 是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。 常用的缩写 PGLs（potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质） GTLs（ genotoxic impurities基因毒性杂质） 可能产生基因毒性杂质的环节： 新药合成 原料纯化 储存运输（与包装物接触） 。。。。。。 有关基因毒性杂质的指南 EMEA （欧洲药品局） 2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自2007年1月1日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。 ICH 2006年，ICH也公布了相应的要求 具体内容参见ICH Q3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version(25.10.06) 新药原料药中的杂质，Q3A(R2),步骤4（06年10月 25日）版 FDA 于2008年12月正式签发了类似指南：Guidance for Industry――Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches。 主要内容包括： 指南发布的背景 原料药和制剂中的基因毒性和致癌杂质生成的预防办法 基因毒性和致癌杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性和致癌杂质评估指南 有关基因毒性杂质的指南 主要内容 赖祖亮@小木虫 杂质与杂质限度 FDA原料杂质限度 Standard limits for impurities in APIs API中杂质的标准限度 /cber/gdlns/ichq3a.pdf Maximun Daily Dose1 每日最大剂量 Reporting Threshold2,3 报告限度 Identification Threshold* 鉴定限度 Qualification Threshold* 毒性限度 ≤2g /天 0.05% 0.10%或者每天摄入量1.0mg （取最小值） 0.15%或者每天摄入量1.0mg （取最小值） ＞2g /天 0.03% 0.05% 0.05% SFDA质控限度：质量标准中允许的限度，制定限度超过该值，应有充分的依据。 SFDA制剂杂质限度 报告限度 最大日剂量 ≤1g ＞1g 限度 0.1% 0.05% 鉴定限度 最大日剂量 ＜1mg 1mg～10mg ＞10mg～2g ＞2g 限度 1.0%或5μg 0.5%或20μg 0.2%或2mg 0.1% 质控限度 最大日剂量 ＜10mg 10mg～100mg ＞100mg～2g ＞2g 限度 1.0%或50μg 0.5%或200μg 0.2%或3mg 0.15% 考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。 决策树 毒性阈值 如果一个物质的体内试验表明对DNA有潜在的破坏性，可能导致肿瘤产生，我们是否可以这样下结论： 任何摄入水平都具有致癌的风险。 不存在明显的阈值。 × × 毒性阈值 我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其影响性进行线性推断？ 生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。 × 引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量 突变的机制： 细胞水平：基因突变，染色体重排，其他 分子水平：切断或共价修饰DNA的损伤 生物系统的纠正措施： 修复受损的DNA 程序性细胞死亡（凋亡） TTC的概念 TTC Threshold of Toxicological Concern：毒性物质限量，也可以称之为毒理学关注门槛，是一个默认值。 一个未知基因毒性数据的杂质： TTC=1.5微克/天 TTC的概念 每天摄入1.5微克的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险。 使得人一生的致癌风险小于十万分之一。 现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。 必须要强调