ALS的诊断与治疗.pptVIP

肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗 一、肌萎缩侧索硬化（ALS） 二、进行性脊肌萎缩（SMA） 三、原发性侧索硬化（PLS） 四、进行性球麻痹（PBP） 肌萎缩侧索硬化--ALS （一）概况： 1869年Charcot首次报告，本病为全球分布，患病率约4-6/10万人口，年发病率约0.4-1.8/10万人口，死亡率则为2/10万人口。 （二） 发病机制： 1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说： (1) 兴奋性氨基酸的代谢： Glu是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。 Glu是通过其受体发挥效应的。 a. 离子型： NMDA受体 非NMDA受体: AMPA受体和KA 受体 b. 代谢型: 属于G蛋白耦连的受体。 中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDA受体和AMPA受体介导， NMDA受体对Ca2+有高通透性，由NMDA受体介导的突触反应十分缓慢；AMPA受体一般只通透Na+和K+，但也有少数对Ca2+有较高的通透性，AMPA受体介导的突触反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中Glu浓度为10mmol/L，而胞外Glu的浓度只有1umol/L 。胞外Glu低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+依赖的Glu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性Glu转运蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLT1分布在胶质细胞，EAAC1主要分布于神经元 。 (2) 兴奋毒性机制： 1978年，Olney等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。Onley将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴奋毒性”。 当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，AMPA受体激活导致Na+大量内流，继发Cl-和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，NMDA受体激活使Ca2+大量内流，胞内Ca2+浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢 。 当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性ATP酶的超常活动，ATP消耗增多，两者均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏 。 胞内Ca2+超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜、RNA和蛋白质，使细胞死亡 。 (3) 兴奋毒性与ALS ⅰ.国内鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水平增高，这为ALS的兴奋毒性作用机制提供了直接证据 。 ⅱ. Rothstein等人发现ALS病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种Glu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALS病人。 ⅲ. 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外Glu水平增高、Glu受体敏感性增加，从而引致神经元损伤 。 ⅳ. Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能的异常 。 ⅴ.某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。 BOAA（?-N-乙二酰-氨基-L-丙氨酸）是一种非NMDA受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。 BMAA（?-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受体、非NMDA受体和代谢型受体共同的激动剂，它可通过兴奋毒性作用或直接干扰mRNA代谢使神经元死亡 。 ⅵ.少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高。SOD1基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是MN对Glu毒性敏感性增加的原因。 一系列大规模临床实验显示，Glu受体拮抗剂--riluzole可延长散发性ALS病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密切相关。 2. 自由基氧化损伤学说： (1) ALS与SOD1基因突变： ALS病人90%为散发性（SALS），10%为家族性（FALS）。20%