dna甲基化修饰蛋白质.docVIP

综述review 翻译：王宜成+有道词典 Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms 连接DNA甲基化和组蛋白修饰：模式和范例 摘要：DNA甲基化与组蛋白修饰参与建立发育过程中基因抑制的模式。某些形式的组蛋白甲基化引起局部异染色质的形成,这是可逆的,而DNA甲基化导致稳定的长期抑制。目前这是很明显的：DNA甲基化和组蛋白修饰途径可以互相依赖。这一作用通过SET域中DNA甲基转移酶与组蛋白甲基转移酶的生化作用调节。DNA甲基化和组蛋白修饰之间的关系影响正常的以及体细胞和肿瘤。蛋白异染色质蛋白1(HP1)诱导沉默复合体 这个例子上文已经说过，组蛋白修饰对构建DNA甲基化模式发挥了作用，但也有证据证明通过细胞分化DNA甲基化对维持组蛋白修饰模式也是十分重要的。在胚胎的甲基化属性在全能性的胚胎被建立之后，需要酶来抑制对刺激的反应，接下来分化，细胞渐渐地失去识别和保护CpG岛与甲基化的能力，尽管如此，DNA甲基化模式在移植期产生通过与复制复合物相关的DNMT1的作用在整个发育中被保留，现在的研究表明：DNMT1和 E3泛素化蛋白连接酶UHRF1共同特异性的识别处于DNA复制和甲基化相反地链时期产生的半甲基化的DNA中的甲基化的CpG残基。因此在母细胞中存在着甲基化属性的准确遗传拷贝。 不管构建转录模式中的染色质结构的重要性，在复制叉在DNA中进行时，染色质结构可能被破坏，所以在复制发生时再生染色质结构的机制是需要的，而DNA甲基化的模式可能成为最主要的标记，被用于细胞分裂之后的基因组后生阶段的重建。拥有甲基化属性的区域在相似结构中被重新召集，然而未甲基化的DNA趋向于在开放的结构中重新装配，使用Chip（染色质免疫共沉淀）手段，证明了那些未甲基化的DNA被大量装配在包含乙酰化的组蛋白的核小体上，和开放的核染色质相关。然而在装配了乙酰化的组蛋白H3和H4的核小体的相同DNA上，存在着甲基团，导致了更多的结构紧凑的核染色质。 DNA甲基化和组蛋白修饰间的关系部分通过带有甲基胞嘧啶的蛋白调控。比如MECP2 和MBD2，能够对甲基化的区域引入组蛋白去乙酰化酶 生化实验和基因的处理结合，显示DNA与组蛋白甲基化的联系是产生在酶相互作用的层面上的。在G9a的例子中，组蛋白甲基转移酶和DNA甲基转移酶的联系似乎通过不同的结构域产生。结果，通过在SET结构域的基因点突变可以排除没有DNA甲基化影响的H3K9甲基化的情况。这说明DNA甲基化并不时刻依赖着组蛋白甲基化，而似乎G9a酶负责DNMT3A 和DNMT3B。生化方面的研究说明，这一物理作用通过G9a锚蛋白结构域产生。类似的，生化研究分析了DNA甲基转移酶通过与组蛋白甲基转移酶EZH2结合，通过独立于SET结构域的复责H3K27甲基化的结构域，处在着丝点周围异染色质的SUV39H1的DNA甲基化调控，或者通过 SETDB1，也可能包含了这些组蛋白甲基转移酶和DNMT3A 和DNMT3B的直接作用。在A. Thaliana中也发现了组蛋白甲基转移酶 SUVH4的相似作用，除了这些SET结构域蛋白外，可能HP1也有能力补充甲基转移酶蛋白，这可能是异染色质区甲基化的辅助的机制。而HP1 似乎是在N. Crassa中DNA甲基化的基本组成。 在这部分讨论的例子总结了目前支持组蛋白修饰和DNA甲基化的双向作用的概念的大体证据。在许多例子中似乎都说明这一作用发生在蛋白质效应的层面，而不是通过修饰他们自己。在下一部分我们将讨论DNA甲基化和组蛋白修饰的关系是如何影响大量的生物状况的基因沉默的。 Paradigms of repression 抑制的范例 长期抑制在生物体生长发育的基因表达属性谱中发挥重要作用。通过基因组看DNA甲基化和组蛋白修饰，发现在长期抑制中存在大量的不同的分子策略。此外不同形式的后生的标记也发挥着不同的生物学作用。在早期发育许多区域接受被重甲基化的结构相似的核染色质，通过在每次细胞分裂中维持在DNA甲基化和核染色质的结构。这是个总体的进程，包围这基因组的大部分，包括许多重复序列和转座子，在更高级的生物中似乎是独一无二的。许多这些区域包含的基因都能够在特别的细胞周期被激活，包含着目的基因的识别和和染色质结构的改变以及DNA甲基化的消除。 另一个基因沉默的策略是大量结合了附近目的基因的蛋白复合体通过酶的组合和结构变化引起了抑制，导致了核染色质的局部关闭，这主要是通过组蛋白修饰。比如包含NRSF的复合体，能识别要在神经元细胞中表达的特殊的DNA序列附近的基因，和PRC2，对大量基因的抑制在生长中发挥关键作用。这些例子里，抑制可以在多细胞分裂