探索性ID研究.docVIP

I. 前言 本指南说明了在规划人体中的IND研究时，包括按研究性新药（IND）申请对密切相关的药物或治疗用的生物制品所进行的研究，应当考虑什么样的临床前方法和临床方法（包括化学、生产和控制）(21 CFR 312)。根据现有的管理条例，IND申报所需要的数据的量，按所研究的目的、所提出的具体人体试验以及预期的风险不同而有很大的灵活性。本管理局认为申办者没有充分利用这种灵活性，在IND申报中提供的支持信息往往超过管理条例所要求的信息量。本指南的目的是明确在规划有限的人体中的早期探索性IND研究时，可以考虑什么样的方法（包括临床前方法和临床方法）。 在本指南中，短语exploratory IND study （探索性IND研究）的意思是指1期临床中很早期的一个临床试验，涉及非常有限的暴露人数，没有治疗的意图（如，筛选研究、微小剂量研究）。此类探索性IND研究要在传统的剂量爬坡（剂量递增）、安全性和耐受性研究之前进行，通常在一个临床药物开发计划中先是从剂量爬坡、安全性和耐受性研究开始的。一个探索性IND研究中的给药期预计是有限的（如，7天）。本指南适用于涉及研究性新药和研究性生物制品的1期临床研究的早期，其目的是评价一种药物或生物制品是否可以继续开发。具体来说，本指南仅限于CDER管辖的药物和某些特征明确的治疗用生物制品（如，合成的治疗用蛋白和单克隆抗体）。本指南不适用于人体细胞或组织产品、不适用于血液或血液蛋白、疫苗，也不适用于按医疗器械管理的产品。 FDA的指南文件，包括本指南，都没有法律上强制执行的责任。相反，这些指南代表了本管理局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指南文件中所用的单词“should”的意思是提议或建议的事情，而不是规定。 II. 背景 在其2004年3月的关键路线报告（Critical Path Report） 关于新医疗产品关键路线的创新或停滞、挑战和机遇（2004年3月）中，本管理局解释指出，为了减少对不可获得成功的候选药物进行早期药物开发期间所花费的时间和资源——进入1期试验的新药用化合物，往往是上百个临床前筛选和评价后得到的一个成果结晶，估计其中只有8%的机会可以上市，（ Critical Path Report, March 2004。），需要一些工具在药物开发的过程中尽早区分有开发前途的候选药物和那些没有前途的候选药物。本指南介绍了一些符合法规要求的1期临床早期的探索性试验方法，但这可以让申办者更有效地加快对有前途的候选产品的开发，同时保持对人类受试者必要的保护。 A. 传统的1期试验方法 一般情况下，药物开发过程中，会生产出大量的分子结构，但产量很少，其目的是找出最有希望的候选药物，用于进一步开发。这些分子一般有一定程度的相关性，要么是多种盐或酯化物中单一的活性成分，或者是密切相关的活性部分。有前途的候选药物常常通过体外试验模型来筛选，这些体外模型考察化合物与受体结合的情况、对酶活性的影响、毒性作用或者其他体外药理学参数。在这些早期试验中没有被淘汰的候选药物，则增加产量，用于动物中的体内疗效和安全性试验。通常，在一个IND申请中选择一个单一的候选药物，用于人类受试者，通常是健康的志愿者。 在人体研究开始之前，一个IND必须向本管理局申报，申报的内容包括根据该药物在动物试验中所收集的药理学和毒理学数据的结果所预期的各种危险性方面的信息以及其他资料 (21 CFR 312.23(a)(8))。这些基本的安全性试验大多是在大鼠和犬中进行的。设计这些研究的目的是为了能选择用于人体的一个安全的起始剂量，了解那些器官可能是毒性作用的靶标，估计临床用药剂量和中毒剂量之间的安全性范围，并且预测药代动力学和药效学参数。这些早期试验通常要耗费大量资源、需要在产品合成、动物使用、实验室分析和时间方面有大量投入。许多资源被投入在后来在人体中评价时发现毒性不能接受的候选药物上，因此被浪费。新分子实体（NME）所申报的IND中能上市的不到10%。另外，动物实验不一定都能预测在人体中的表现，本来可能有效的候选药物可能因为资源的限制而未能开发。 根据现有的管理条例，任何IND申报所需要的数据的量，按所研究的目的、所提出的具体人体试验以及预期的风险不同而有很大的灵活性。本管理局认为申办者没有充分利用这种灵活性，因此，有限的、1期临床早期的研究，例如本指南中所述的，往往得到非常多的临床前数据库的支持，超过了管理条例的要求。本指南的目的是明确在规划有限的人体中的早期探索性IND研究时，包括按研究性新药（IND）申请对密切相关的药物或治疗用的生物制品所进行的研究，应当考虑什么样的临床前方法和临床方法（包括化学、生产和控制）(21 CFR 312)。 B. 探索性IND试验方法 ??? 探索性IN