第十章+分子对接.pptVIP

 一. DOCK是目前应用最为广泛的分子对接程序之一。  特点： 能自动模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最佳的方式记录下来。 能够对配体的三维结构数据库进行自动有哪些信誉好的足球投注网站，被广泛应用于基于受体结构的数据库有哪些信誉好的足球投注网站的药物设计中。 基本步骤： 1. 配体和受体相互作用位点的确定； 2. 评分系统的生成； 3. DOCK计算； 4. DOCK结果的处理与分析。 * 1. 活性位点的确定 活性位点的确定，通过软件包中 sphgen 程序完成。 Sphgen 程序，它生成受体表面所有的凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。下图显示了一个和两个表面点相切的负像以及在活性口袋中互相叠合的多个负像。 图1a中，黑色的小球代表表面点。在DOCK程序中，表面点采用了Richards提出的模型。在这些表面点的基础上，采用sphgen程序生成了负像，它实际上由一些与分子表面点相切的圆球叠加而成。 * 2. 匹配原则 在生成的负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。 如果一个配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。 * 例1 如果配体用m个球体表示，受体的活性口袋中负像个数为n，那么他们之间的可能匹配的数目为n!/(n-m)!。为了简化计算，可以采用下面的操作进行匹配。 1,先把配体球集中的一个球i和活性位点的一个负像k进行匹配 2,接着计算配体球i到其它配体球j之间的距离dij，以及负像k到其它负像l之间的距离dkl.如果满足下面的条件，则配体球j和负像l可以有效的匹配。式中ε取值一般在1.0-2.0 ?之间 |dij-dkl| ε 3,第二匹配点确定以后，可以确定第三个匹配点。第三个匹配点必须满足两组如上式所示的约束。同样，第四个点必须满足三个上式约束，每个有效匹配的配对点不能少于4个。 4,按照上述操作得到受体和配体的匹配点集以后，还要进行进一步的调整。 3. 得分函数 按照匹配原则得到了配体和受体之间的匹配情况之后，就要通过合理的得分函数来选择最优的结果。DOCK提供了多种得分函数来评价配体和受体之间的结合情况，包括原子接触得分以及能量得分。 原子接触得分 是 DOCK提供简单的评价表面匹配的评价函数。 这个得分函数为配体和受体之间接触重原子数的简单加和。 所谓接触原子指在一定距离之间的原子（一般定义为4.5A)如果原字间距离太近，则这两个原子被定义为原子碰撞。 碰撞的原子显然不利于配体和受体的匹配，按规定作为罚分从总得分中予以扣除。 * (2) 能量得分 DOCK把配体和受体之间的非键相互作用能作为能量匹配的评价函数。具体公式如下： 式中，E表示配体和受体之间的相互作用能；rij 为原子i 和原子j 之间的距离；Aij 和 Bij 为范得华排斥和吸引参数；a 和b 表示范得华吸引和排斥方次；qi和qj为原子和原子上的部分电荷；D为介电函数。 为了考察溶剂效应对分子对接的影响，Kuntz的科研小组在上式中引入基于普适波恩模型的去溶剂化能量项。计算结果表明引入溶剂效应可以改善模型精度，但这部分工作在必威体育精装版的DOCK软件包中还没有体现。 * 4 格点对接 在能量匹配得分计算中，按照一般的做法，需要计算配体和受体之间所有在截断值之内的原子对之间的相互作用能，这个过程显然是非常耗时的。为了加快计算的速度，DOCK采取了格点（GRID）对接的技术（Meng 1992）。 格点对接的思路；就是把势能函数中与受体相关的函数项在空间某些区域取值预先计算得到，这些与受体有关的特征量在分子对接中不再变化，只要考虑不同的配体就可以了。 格点的范围：一般要包含整个活性口袋区域，通常采用立方体来定义。在定义的立方体空间区域等分放置相应的格点。然后计算格点上的特征量的数值。 在DOCK中，每个格点具有三个特征值：计算表面接触匹配的格点值；计算静电得分的格点值；计算范德华得分的格点值。 * (1). 表面接触匹配的格点值 这个值用来描述格点附近重原子的数目。 首先程序定义了原子和格点接触的范围，然后： 当重原子和格点的距离在这个范围之内的时候，格点上的数值加1。 当格点距离原子太近，则格点上的数值减1。 在计算接触匹配得分时，配体上的每个原子的匹配接触匹配得分等于距离原子最近的格点上的格点值，把所有的原子得分加和就是表面匹配得分。 *