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第六章 生物大分子的结构与功能 肌红蛋白和血红蛋白 酶的催化作用 糖蛋白的结构与功能 蛋白质与核酸的相互作用 生物膜的结构与功能 朊病毒与疯牛病 免疫系统的分子识别 信号传导 球形病毒 朊病毒与疯牛病 朊病毒的概念 朊病毒与疯牛病 朊病毒的研究概况 朊病毒的结构与功能 朊病毒的致病机理 朊病毒（Prion）的概念 Prion一词创于1982年，用来命名可转移性海绵状脑病的致病因子。80年代中期我国学者译之为朊病毒。 朊病毒是一种新型的蛋白感染因子，与经典的病毒不同，它不含核酸。1983年“植物和动物亚病毒病源：类病毒和朊病毒国际会议”正式把朊病毒归入亚病毒领域。 朊病毒能引起人和动物的可转移性神经退化疾病，如人的震颤病（KURU）、克雅氏病（CJD）、吉斯综合症（GSS）和致死性家族失眠症（FFI）以及动物的羊瘙痒病（Scrapie）、牛海绵脑病（BSE 俗称疯牛病）和鹿、猫、水貂等的海绵脑病。 这些疾病的共同特征是使生物体产生认知和运动功能的严重衰退直至死亡。其临床表现为脑组织的海绵体化、空泡化、星形胶质细胞和微小胶质细胞的形成以及致病型蛋白质的积累。 患疯牛病的牛脑切片 正常大脑（上左）：大脑皮层中染色深的神经细胞周围的组织没有海绵状改变 典型CJD（上右）：大脑皮层中含有许多小空泡，呈海绵状 新型CJD（下左）：大脑皮层海绵状化不严重，但含有显著的斑块 新型CJD中的斑块（下右）：prion蛋白染成棕色 不同的朊病毒影响大脑的不同区域 Prions影响大脑的不同区域，当神经细胞死亡时，就出现海绵状形态，感染的大脑区域不同，产生的症状也不同。 大脑皮层：记忆丧失，痴呆或神经错乱，视觉模糊（CJD） 丘脑： 失眠 (FFI). 小脑：运动失调，行动困难(kuru, GSS). 脑干：疯牛病 (BSE) 朊病毒与疯牛病 疯牛病于1985年底首次在英国发现.这是一种传染性海绵状脑病，其症状是病牛烦燥不安，好斗，无法控制自己的动作，动作失去平衡。病牛一般在2个星期到6个月后死去。人们通过解剖发现，病牛的神经细胞已受到破坏，脑组织成了海绵状，出现了无数的微细孔洞，最后因脑组织功能衰竭而死亡 英国自l985年发现疯牛病到1996年，已确诊有l6l412头牛患病，数以万计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其它国家如丹麦、法国、爱尔兰等国也相继发生疯牛病。特别是英国连续出现12个青年患新型克雅氏病，人们怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。 流行病学研究发现，疯牛病的起病原因既不是传染性病毒，也不是细菌，更不是真菌或寄生虫。它是一种能起传播作用的物质，这种物质影响牛脑和脊髓，用普通显微镜即可观察到脑部的海绵状变化。这一物质非常稳定，用普通的烹调温度无法将其杀死，甚至连消毒、冷冻和干燥也无法将其消灭，它就是朊病毒。 目前对疯牛病以及其他朊病毒疾病还没有有效的治疗手段，只能采取预防措施。 朊病毒的研究概况 早期研究 朊病毒研究的最早模型是羊搔痒症（scrapie）病原因子，这种因子的滤过性和传染性曾被认为是由慢病毒引起，但它不同于大多数病毒，福尔马林溶液不能使其完全失活，一定剂量的254nm紫外线也不能使其失活，相反它对237nm紫外线却非常敏感。 与此同时，在人身上也发现了震颤病（kuru）和克雅氏病（CJD），这两种病与scrapie相似，都是神经系统疾病，都可人工感染实验动物，它们是同一类型的疾病，根据它们的可传递性和宿主病理变化命名为可传递性海绵状脑病（TSE）。Gajdusek因为发现震颤病的发病机制而荣获1976年诺贝尔生理和医学奖。 试验模型的建立和致病性蛋白质的提纯 1961年Chandle将scrapie病原因子感染小鼠成功，自此，遗传性质均一的小鼠取代了昂贵的绵羊、山羊做实验。Prusiner又将scrapie感染金黄地鼠成功，地鼠的潜伏期比小鼠短得多，而且实验需用的动物数量也很少，从而显著提高了工作效率。 1982年Prusiner从感染羊搔痒scrapie的金黄地鼠中纯化出致病因子，并分别经过核酸酶和蛋白酶消化，紫外线以及其它化学试剂的处理，证实羊搔痒病的感染因子是不含有核酸的蛋白质，并命名为Prion (proteinaceous infectious particle), 缩写为PrP (Prion Protein)。Prusiner因为提出了朊病毒假说以及一系列的工作而荣获1997年诺贝尔生理和医学奖。 PrP的一般性质 朊病毒蛋白(PrP)是由宿主基因编码的，其编码蛋白有两种形式，一种是正常的细胞型PrP(PrPc)，属蛋白酶敏感型，是细胞的正常组分；另一种是异常的致病型PrP (PrPsc)，具有一定的抗