药物的杂泛性.pdfVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (4): 361−369 ·361 · ·综述· 药物的杂泛性 * 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 成功的药物应具备两个要素: 足够强度和选择性的药理作用, 适宜的物理化学、药代、安全和结构 新颖的成药性。药物的杂泛性涉及到这两个方面。杂泛性是指一种药物与多种靶标发生相互作用, 而引起相同 或不同的药理作用的现象, 药物的杂泛性是多重药理学的基础, 也是药物产生副作用和药代动力学不合理的原 因。药物产生杂泛性的根源是蛋白的杂泛性, 在进化过程中, 为了结合、代谢和清除结构多样的内源和外源性 物质, 蛋白具有广泛和可变的结构容纳性, 无需对每种化合物都准备特异的蛋白, 体现了受体的杂泛性。靶标 蛋白具有保守性和多样性。保守性体现在折叠成二级结构的结构域比较固定和保守, 因而与配体分子的结合互 有交盖, 发生交叉反应性。多样性体现在精细的结构内涵, 相似的结构域因为有不同的氨基酸序列, 功能是不 同的, 体现了特异性, 因而靶标多为“一专多能”的蛋白。利用杂泛性以设计 (design in) 治疗复杂疾病的多靶 标药物, 摒弃 (design out) 杂泛性的不利因素以完善成药性。所以认真分析和处置“功过参半”的杂泛性是提 高药物设计成功率的重要保证, 正确预测配体的杂泛性也是分子设计的终极目标。本文对受体、酶、离子通道 和细胞色素 CYP450 等与配体的杂泛性和药物设计的关系进行了讨论, 并简述基于受体结构和基于配体结构的 预测杂泛性的方法。 关键词: 药物杂泛性; 药物设计; 多靶标作用; 成药性 中图分类号: R916 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2011) 04-0361-09 Drug promiscuity * GUO Zong-ru (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) Abstract : It is essential for a successful drug to possess two basic characteristics: satisfactory pharmacological action with sufficient poten