创新药物安评研究设计总结评估关注点探讨--袁伯俊等第二军医大20111120.pptxVIP

创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨;汇报内容;创新性药物：未在任何国家上市的新药 FDA包括三大类： 防治威胁人类生命和健康的疾病 防治尚无治疗手段的疾病 比上市药物有明显优势;我国是指注册管理办法第45条 未在国内上市的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂 新发现的药材及制剂 未在国内外上市的化药、生物制品 治疗艾滋病、肿瘤、罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药;安评研究设计：应用专业知识和必要的统计学知识制定的一个完整的实验研究计划或方案 总体要求：三个依据 三条原则 符合四性 结果可信;三个依据 符合注册管理办法的要求 严格遵守GLP的规定 一定牢记Case by case 三条原则 随机 对照 重复 符合四性 科学性 严谨性 规范性 可操作性 结果可信 科学 严谨 可靠 可查 ;安评研究的理念更新 为谁负责为谁服务 委托方 企 业 人 类 健 康 病 人 临 床 自 己 我;人吃五谷杂粮 气候变化无常 工作负担过重 总会生病有恙 治病用药经常 必须有利健康 关键药物质量 安评就是保障;主要问题 仿制药的安评思路 一次性完成安评试验 机械执行指导原则 千篇一律实验方案 化验单式总结报告 没有分析讨论综合评价 缺乏科学性 实效性 对临床研究无参考价值;急性毒性试验;急性毒性试验;长期毒性试验;长期毒性试验;长期毒性试验;二、研究方案关注点;该物质量最关键 制备工艺要稳定 质量标准写清楚 质检报告作依据 注射用药用制剂 使用期间要稳定 处方组成应告知 关注溶媒赋形剂 保质保量保供应;2、动物;化药、中药用大鼠、犬 生物技术药物用猴 注意种属差异 还有品系不同 关注用药人群选动物;3、剂量设计;常见问题要记牢 怕出毒性剂量小 硬找毒性剂量高 应有对照常漏掉 独自设计太自傲 沟通协调不愿搞 相互矛盾难解释 最终结果一团糟 等到发现太迟了 肯定有的要重搞;请您一定要记牢 五种方法供参考 不能照搬和照抄 查全文献不可少 做好预试最重要 实践经验是个宝 考虑急毒 照顾药效 ??考药代 结合临床 统筹考虑 严谨设计 应该可以摸准剂量 发现毒性和靶标;由于溶解度(注射剂)关系，剂量无法 再增加时，也应允许以最大可溶浓度和最大允许容量设计给药。如雾化吸入等 对于由有效部位或有效成分制成的无临床用药基础和历史的中药新药，不能盲目拟定一个临床人用量，再据此推算长毒剂量，而应考虑动物药效学起效剂量 皮肤给药实验中宜以通用公式计算体表面积。体表面积随体重增加而增加，应按实际面积给药，而非按体重给药 ;给药方法同临床 否则应该说清爽 静滴浓度和速度 把握不好毒性乱 频率不少于临床 周期还是要协商;指 导 原 则 规 定 必 需 做 效-毒 敏 感 指 标 最 重 要 作 用 系 统 指 标 别 忘 掉 特 殊 指 标 更 要 重 点 找 不 要 小 看 食 量 和 体 重 病 解 组 织 器 官 要 全 面 可 能 靶 组 织 不 能 少 指 标 全 面 准 确 很 重 要 显示SD和中心水平了;测 试 方 法 太 重 要 先 进 科 学 公 认 可 靠 简 便 快 捷 灵 敏 准 确 缺 乏 动 态 数 据 难 比 较 正 常 值 范 围 确 定 好 自 身、组 间 比 较 都 需 要 结 果 判 断 才 可 靠;检测时间需探讨 常规血液生化给药后24h 不少指标检测就特殊 如凝血、性激素、糖和电解质等 结合药代药效制定检测频率 动态检测别忘掉 这样结果才可靠 ;统计方法选择要正确 非正态分布不能t检验 n值太小统计无意义 啮齿类组间用单因素方差分析 非啮齿类用重复测量方差分析;总结报告不是对实验记录、化验结果、病理观察的简单罗列累加 而是一个详细审核数据资料的复杂工程 是科学客观、实事求是、 全面总结分析提高的过程 总结报告是研究工作的升华 是安评研究质量和水平的体现;例1.***ig大鼠♂3个月长毒试验血液指标变化表;例2.***iv犬6个月长毒试验血清ALT变化表 (nmol/s/L，n， ±S);例3.***ig大鼠6个月长毒试验食量动态变化（图）;例4. ***ig大鼠6个月长毒试验体重动态变化（图）;摘要（详细）;影响研究可靠性和造成研究工作 偏离实验方案的异常情况的说明;实验结果;实验结果;实验结果; 中毒症状或死亡原因分析 阳性指标的分析 毒性靶器官的判定 对临床应用的参考价值