第十一节 表观遗传学与肿瘤.pdfVIP

第十一节 表观遗传学与肿瘤 1、表观遗传学：是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化 的一门遗传学分支学科。表观遗传学机制包括：DNA 甲基化异常，组蛋白修饰，非编码 RNAs(包括 microRNA) ，染色质重塑等，而这几个方面都与肿瘤的发生有关。 2、肿瘤表观遗传学机制 （1）DNA 甲基化异常与肿瘤发生 DNA 甲基化修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色，这里所指的 DNA 异常甲基化可 分为高甲基化和低甲基化，前者指正常组织细胞中 DNA 不发生甲基化的位点被甲基化．后 者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化。 DNA 低甲基化导致肿瘤的发生：正常细胞内， 启动子区的胞嘧啶—磷酸—鸟嘌呤 （CpG ）岛呈非甲基化状态，而大部分散在分布的CpG 二核苷酸多发生甲基化。肿瘤中， 常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因 CpG 岛区域甲基化水平异常升高（如抑癌基 因），而且这2 种变化可以在一种肿瘤中同时发生（见图 1）。基因组整体甲基化水平降低， 可导致原癌基因活化、转座子的异常表达、基因组不稳定等，这些因素促进了肿瘤的发生； 基因启动子区的 CpG 岛发生异常高甲基化，可导致基因转录沉默，使重要基因如抑癌基因、 细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达， 进而也促进了肿瘤细胞的形成（见 图 1）。 图1 肿瘤细胞中的DNA 甲基化异常 （2 ）组蛋白修饰与肿瘤发生 DNA 以染色质的形式存在于细胞核中，染色质通常由DNA 、组蛋白、非组蛋白以及少 量 RNA 包装而成，而组蛋白是染色质的基本结构蛋白。组蛋白的 N2 末端可以发生多种共 价修饰作用，其中乙酰化最为重要。通常认为，组蛋白氨基末端赖氨酸残基的高乙酰化与染 色质松散及基因转录激活有关，而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。 （3 ）染色质重塑与肿瘤的发生 染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新 排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。 染色质重塑的发生和组蛋白 N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白 H3 和 H4 的修饰。 修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和 DNA 作用的结合位点。染色质重塑主 要包括 2 种类型: 一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一类是依赖 ATP 的物理修饰，利用ATP 水解释放的能量解开组蛋白和 DNA 的结合，使转录得以进行。 染色质重塑属于表观遗传学的范畴，主要参与基因转录的调控，并与细胞凋亡、DNA 损伤修复、细胞增殖分化、维持基因组稳定性等方面相关。调控染色质重塑的机制主要有组 蛋白修饰、ATP 酶依赖的染色质重塑、DNA 甲基化、RNA 调控等。染色质重塑异常与肿瘤 的发生有重要关系，针对染色质重塑异常已经研发出多种 HDAC 抑制剂和低甲基化药物治 疗，取得一定疗效。 （4 ）非编码RNA 与肿瘤： 真核生物转录产生了大量的非编码 RNA(ncRNA) ，种类繁多﹑表达及调节模式复杂多 样，且对细胞的生长是必须的，并非是转录的垃圾。目前在功能性 ncRNA 领域中研究较 多 的 是 小 分 子 RNA, 主 要 有 小 干 扰 RNA(small interfering RNA,siRNA) 和 微 小 RNA(microRNA ，miRNA)等。ncRNA 在遗传信息的载体(DNA 和染色质)与表达产物(蛋白 质) 的相关生物过程中都有着极其重要的作用。非编码RNA 既可作为癌基因，也可作为抑癌 基因，对肿瘤的发生、发展产生重大的影响。同时，非编码 RNA 又有希望成为肿瘤诊断的 标志物和肿瘤治疗的新靶点。 近年分子肿瘤学研究显示，lncRNA 与其他表观遗传形式相互作用，如 lncRNA 可通过 多种途径调控 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重构和其他RNA 干